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1、药物相关基因与个体化药物治疗,许景峰,据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。,药物相关基因研究,降压药的剂量范围,各类常用药物的有效率,药物相关基因研究,药物反应个体差异,年龄老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素食物/吸烟/合并用药,合并症,病程,器官功能,基因型,遗传结构,药物相关基因研究,遗传和非遗传因素在药物代谢中
2、的作用,药物相关基因研究,基因是载有特定生物遗传信息的DNA分子片断，人类基因包括两大区域:1.编码区(占5%);2.侧翼序列,DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。,A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶,CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGT,CGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT,药物相关基因研究,.C C A T T G A C.,.C
3、C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,A/A野生型纯合子,单核苷酸多态性形成三种基因型和表型,X,X,X,A/a野生型杂合子,a/a突变纯合子,高活性,中活性,低活性,相同的剂量不同的血浆浓度,药物相关基因研究,吸收-慢-快,受体-缺失-丰富,代谢-慢速-中等
4、-快速-超快速,排泄-缓慢-正常,药物体内过程)吸收药物代谢酶药物转运分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运,药物相关基因研究,药物效应和毒性差异,药物相关基因,药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,药物相关基因研究,CYP 450 主要存在于肝微粒体中,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系。CYP 450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3 三家族,有以下几种重要的P450 酶:CYP 1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。,药物代谢酶,根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量,PM,IM,EM,阿米替林,氯丙咪嗪,
5、多虑平,米帕明,曲米帕明,西酞普兰,舍曲林,吗氯贝胺,%of standard dose,三环抗忧郁药,选择性5羟色胺再吸收抑制药,%平均剂量,根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量,1受体基因突变药物计量调整,高血脂药物及硝酸甘油,遗传性耳聋约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基因相关；其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%）和线粒体DNAA1555G突变（1%2%）。携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%，显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。,基因多态性与耳聋,耳聋家族对传统的氨基糖甙
6、类抗生素如庆大霉素、链霉素等已有警惕，临床上一些新型氨基糖甙类药物如：爱大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸异帕米星）、小儿利宝（硫酸庆大霉素）、诺达（硫酸奈替米星）等名称具有一定的迷惑性，可能造成临床上医生的误用。,基因多态性与耳聋,本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异常造成肿瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上受到遗传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点等药物相关基因的遗传多态性的影响。所以抗恶性肿瘤药临床有效率为30-80%,肿瘤个体化治疗与基因检测,根据病人的遗传特征,选择最
7、有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，实现最佳的医学治疗效果。在合适的时间(Right Time)给合适的病人(Right Patient)施行合适的治疗(Right Treatment),达到肿瘤个体化治疗,肿瘤个体化治疗与基因检测,肿瘤个体化治疗包括靶向治疗和化疗两部分:靶向治疗:通过实时定量、基因测序、FISH等技术检测肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据检测结果进行靶向治疗。个体化化疗：通过实时定量、基因分型、mRNA定量等技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的mRNA表达、DNA的SNP分型，确定患者对化疗药物的敏感性和毒性反应并确定化疗剂量。,肿瘤个体化治疗与基因
8、检测,靶向药物及检测基因,肿瘤细胞基因表达与化疗药物,突变基因与化疗药物,肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类:一类作用于肿瘤细胞内的小分子TKIs（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）,包括吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼和拉帕替尼等;另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体,主要是西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和帕尼单抗等它们都作用于肿瘤细胞的EGFR信号传导通道,影响肿瘤增殖、转移和血管生成。,肿瘤的分子靶向治疗,K-Ras参与表皮生长因子受体（EGFR）信号的传导过程；二者维持细胞存活,促进细胞增殖、转移,在血管内皮生长因子(VEGF)的存在下促进新生血管生成。,肿瘤的分子靶向治疗,EGFR、西妥昔单抗与K
9、-ras基因突变,抗EGFR单抗作用机制,西妥昔单抗与EGFR具有较强的亲合力，可结合EGFR抑制下游信号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管生成。,肿瘤的分子靶向治疗,EGFR、西妥昔单抗与K-ras基因突变,西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长及肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长。西妥昔单抗与多种细胞毒性化学治疗药物具有协同抗肿瘤作用，对放射治疗有增敏作用。是首个获得FDA批准用用于结直肠癌的靶向药物。,肿瘤的分子靶向治疗,随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶向EGFR治疗的效果与K-ras基因状态密切相关，即抗EGFR治疗仅对K-ras基因
10、野生型有效，而对突变型无效。K-ras基因功能正常时(野生型)，抗EGFR单抗与EGFR结合，抑制EGFR二聚体，阻断信号通路，阻断肿瘤生长；K-ras基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。,肿瘤的分子靶向治疗,KRAS基因突变致抗EGFR单抗失效,KRAS基因突变可从旁路激活细胞内信号传导,从而导致抗EGFR单抗丧失抗癌活性,肿瘤的分子靶向治疗,EGFR、西妥昔单抗与K-ras基因突变,2008年ASCO公布的结直肠癌治疗指南,K-ras基因有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。K-ras野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得明显的疗效和生存优势；K-
11、ras突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获益。这一研究使K-ras成为第一个结直肠癌靶向治疗疗效预测的重要分子标志物。,肿瘤的分子靶向治疗,值得注意的是：1.K-ras基因野生型患者约60%，仅有22%的患者能够获益，另约5%的患者需通过增加剂量才能获益。2.在K-ras基因为野生型的结直肠癌患者如出现BRAF、PI3K的突变或PTEN的缺失，也不能从抗EGFR治疗中获益。提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗的效果，需要多个基因的联合检测,肿瘤的分子靶向治疗,肿瘤的分子靶向治疗,K-RAS与与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)疗效的关系 K-RAS是EGFR下游的重要分子,
12、K-RAS 突变和EGFR突变互相排斥,K-RAS 突变与原发性EGFR-TKIs耐药相关。NCSLC中EGFR 突变是EGFR-TKIs治疗敏感性最有效的分子预测指标,如突变者对EGFR-TKIs吉非替尼或厄罗替尼的客观反应率大约75%。,肿瘤的分子靶向治疗,K-RAS 野生型者EGFR-TKIs一线治疗的缓解率64%,中位总生存2318月,而K-RAS 突变者没有获益，如另60例肺腺癌用吉非替尼或厄罗替尼治疗,耐药者的K-RAS突变率为24%(9/38),而22例敏感者中有21例没有K-RAS 突变,肿瘤的分子靶向治疗,3.K-Ras基因突变与肺癌患者对TKI药物的原发耐药有关,利用K-R
13、as基因检测可以为TKI药物治疗病人的筛选提供重要参考。现在已有许多大型医疗中心正在采用EGFR检测进行TKI药物治疗病人的选择,实践证明,通过EGFR检测可使TKI的有效率提高到80%以上。KRAS 检测可筛选合适的患者进行EGFRTKIs治疗。,肿瘤的分子靶向治疗,4.在肺癌中,K-ras被认为是“启动”癌变的关键的基因之一,K-ras癌基因表达的癌细胞增生和浸润能力增强,是肺癌恶性程度增高的表现。K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。检测K-ras基因突变是深入了解癌基因、了解各种癌症的发
14、展预后、放化疗疗效的重要指标。,肿瘤的分子靶向治疗,5.在大肠癌中KRAS 突变者EGFR单抗疗效差已得到多项研究证实。只有K-Ras野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。,肿瘤的分子靶向治疗,铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA 结合,形成铂-DNA 加合物,导致DNA 链间或链内交联,引起DNA 复制障碍,抑制肿瘤细胞分裂,诱导细胞凋亡。DNA 修复系统能够清除铂-DNA 加合物,恢复DNA 的完整性,从而导致耐药性的产生。DNA修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互补基因1（ERCC1)在其中起着决定性作用。,ERCC1基因对铂类药物化疗作用,肿瘤的药物化疗-（ERC
15、C1基因多态性）,切除修复交叉互补基因1(ERCC1)和着色性干皮病基因D(XPD)为DNA修复基因，可以在损伤位点的核苷酸处切开DNA单链,去除损伤的DNA片段。ERCC1 mRNA 的表达与损伤DNA修复密切相关。,肿瘤的药物化疗-（ERCC1基因多态性）,在接受铂类化疗的NSCLC患者中,ERCC1水平可用于预测含铂类治疗NSCLC的疗效,高水平者耐药,低水平者敏感。ERCC1蛋白水平可作为评价铂类耐药的一个关键基因。,肿瘤的药物化疗-（ERCC1基因多态性）,如ERCC1基因多态型检测与铂类药物抵抗性存在显著的相关性。ERCC1野生基因型的患者对铂类药物较其他两种基因型敏感，有较好的预后。,肿瘤的药物化疗-（ERCC1基因多态性）,肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测,谢谢,
