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1、第十五章 靶向制剂,2,本章学习要求：,掌握靶向制剂的概念和分类。熟悉脂质体、靶向乳剂和纳米粒。了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。了解前体靶向药物。,3,教学内容,第一节 概述第二节 被动靶向制剂第三节 主动靶向制剂第四节 物理化学靶向制剂,4,第一节 概述,靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system，TDS)，是指借助于载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。,5,(一)靶向制剂的分类1、按载体的
2、不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。,6,4、按靶向部位和作用方式分类药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。,7,5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。(1)被动靶向制剂(passive tageting preparation)即自然靶向制剂粒径在2.510m时，大部分积集在巨噬
3、细胞小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,8,单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。,9,(2)主动靶向制剂(active targeting preparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“
4、导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47m)截留，通常粒径不应大于 4m。,10,(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。,11,(二)靶向制剂的作用特点靶向制剂应具有以下作用特点：使
5、药物具有药理活性的专一性增加药物对靶组织的指向性和滞留性降低药物对正常细胞的毒性减少剂量提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。,12,(三)靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s药物制剂和药物溶液。re1，有靶向性；re1，无靶向性。,13,(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。,
6、14,(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s式中，Cmax峰浓度；脚注p和s药物制剂和药物溶液。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。,15,(4)综合靶向效率 T%表示某制剂相对于所有非靶组织对靶组织的选择性越大，表示制剂对靶组织或靶器官的选择性越强,16,第二节 被动靶向制剂,被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。,17,一、脂质体(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体
7、，是一种类似微型胶囊的新剂型。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。,18,19,外形有球形、椭圆形等，直径从几十纳米到几微米结构分类:(1)小单室脂质体：小于200nm(2)大单室脂质体：200-1000nm(3)多室脂质体：1-5m组成：磷脂+添加剂,20,磷脂 结构：亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基 疏水基团：两条较长的烃基疏水链,21,添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强,22,磷脂与胆固醇形成类脂双分子层，包封水溶性和脂溶性药物,23,用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机
8、溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。,24,（4）脂质体的理化性质 相变温度(phase transition temperature),电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器 官分布及对靶细胞作用有关。酸性脂质，荷负电。如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等 含碱基（胺基）脂质体，荷正电。如十八胺的脂质体 不含离子的脂质体，电中性。,25,胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂”a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性,（5）制备脂质体的材料,磷脂类 a.天然磷脂
9、：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝胺酸等,26,三、脂质体的制备注入法(乙醚注入法和乙醇注入法，常用乙醚)磷 脂、胆 固 醇、脂 溶 性 药 物+乙 醚溶 解注入磷酸盐缓冲液（50-60）搅拌 除去乙醚大多孔脂质体高压乳匀机单室和多室脂质体(粒径大多数2m)优点：类脂质在乙醚中的浓度不影响脂质体大小缺点：使用有机溶剂和高温，会使大分子物质变性 和对热敏感的物质灭活。,27,2、薄膜分散法(film dispersion method)磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿溶解 旋转蒸发成薄膜加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)搅拌成品,3、超声波分散
10、法：磷脂、胆固醇、脂溶性药物+有机溶剂溶解加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)蒸发 除去有机溶剂残液超声处理分离出脂质体混悬于磷酸盐缓冲液中(大部分为单室脂质体),28,4、逆向蒸发法 磷脂、胆固醇+有机溶剂溶解加入药物水溶液于有机相中短时超声形成稳定W/O型乳剂减压蒸发除去有机溶剂达到胶态滴加缓冲液减压继续蒸发水性混悬液分离出脂质体,特点：a.可包裹较大的水容积，大于超声法的30倍 b.适合于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质 c.一般有机相与水相之比为2:1或4:1为宜，二者混合进行乳 化，然后减压除去有机溶剂即可形成24m的脂质体,29,冷冻干燥法 类脂质经超声处理高度分散于水溶液中+冻结保护
11、剂冷冻干燥干燥物分散到含药的水性介质中脂质体特点：适合包封对热敏感的药物,*分离脂质体的方法：凝胶柱层析法、透析法、超速离心法、离子柱交换法,30,(2)淋巴定向性：脂质体经肌内、皮下或腹腔注射后，首先进入淋巴结中。,1.靶向性和淋巴定向性,靶向性：静脉给药后，被巨噬细胞作为外界异物吞噬，治疗肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及肝和脾中的单核-巨噬系统疾病；,脂质体的特点,31,4.降低药物毒性：,2.缓释性：脂质体及包封的药物在血循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多。释放速率与脂质体的组分和类型直接相关。,3.细胞亲和性和组织相溶性：类脂双分子层类似于生物膜的结构,5.保护药物提高稳定性：脂质体
12、可提高药物体内、外的稳定性,32,脂质体的质量评价,1、形态、粒径及其分布,2、包封率与载药量,3、渗漏率,4、药物体内分布的测定,5、除以上几项进行评价外，还应符合有关制剂通则的 规定。,33,二、纳米粒(一)定义纳米粒(nanoparticles)由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上，粒径在11000nm，50250nm。,34,(二)分类纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。(1)nanospheres：药物吸附、嵌入或溶解在载体中；(2)nanocapsules：药物吸附、包裹在载体中。,35,(三)特性与应用1、特性药物与纳米粒载体结合后，
13、可隐藏药物的理化特性，其体内过程依赖于载体的理化特性。具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。纳米囊和纳米球可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(6090%)、脾(210%)、肺(310%)，少量进入骨髓。,36,2、应用(1)作为抗肿瘤药物的载体；(2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗细胞内细胞感染的功效；(3)作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类等药物在消化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度；(4)作为粘膜给药载体。,37,(四)纳米粒与纳米囊的制备方法1、乳化聚合法以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米球(囊)的主要方法之一，一个固态的纳米球(囊
14、)通常由103105个聚合物分子组成。,38,2、天然高分子凝聚法天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。,39,3、液中干燥法纳米球或纳米囊的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径，可以通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。,40,4、自动乳化法自动乳化的基本原理是：在特定性条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得到纳米球。,41,三、微球(一)概述微球(microsphere)系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，亦即基质骨架微粒。微球的粒径
15、通常在1250m之间，常混悬于油中。药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。,42,微球扫描电镜图,43,(二)靶向微球的材料大多采用生物降解材料，如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。,44,(三)微球的特性1、靶向性一般微球是被动靶向，小于7m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取，大于710m的微球通常被肺的最小毛细管床以机械滤过的方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。,45,2、微球的释药特性微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种。,46,降解,溶蚀,溶蚀,47,第三节 主动靶向制剂,主动靶向制剂包括经
16、过修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。一、修饰的药物载体(一)修饰的脂质体1、长循环脂质体(long-circulating liposomes)脂质体表面经适当修饰后，可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间。如PEG修饰的脂质体,48,2、免疫脂质体在脂质体表面接上某种抗体，使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。,3、糖基修饰脂质体不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。如带有半乳糖残基时，可被肝实质细胞所摄取；带有半甘糖残基时，可被K细胞所摄取；带有氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。,49,(二)修饰的纳米乳如布洛
17、芬锌微乳以磷脂和poloxamer 388分别作乳化剂，豆油为油相，二者粒径无差，静注相同剂量时，前者在循环系统中很快消失，并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer 388的亲水性使微乳表面性质改变，在循环系统中维持时间长，药物在炎症部位的浓度较前者高7倍。(三)修饰的微球免疫微球系用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球。,50,(四)修饰的纳米球1、PEG修饰的纳米球用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子量35020000)以液中干燥法制备的纳米球。2、免疫纳米球单抗与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向。,51,二、前体药物前体药物(prodrug)是活性药物衍生而
18、成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。双重前体药物(proprodrug),52,1、抗癌药前体药物制成磷酸酯或酰胺类前体药物。2、肝癌靶向基因治疗体内基因治疗的一个关键问题就是靶向问题。肝癌基因治疗中常使用某些“自杀基因”，这些基因的表达产物可将无毒的药物前体转化为细胞毒药物，产生对肝癌细胞的杀伤作用。,53,3、脑部靶向前体药物增强脂溶性。4、脑靶向药质体血脑屏障(BBB)的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的药物治疗。一种具有BBB透过性特殊功能的药质体(pharmacosomes，PS)作为脑靶向给药系统的设想。首先通过化学合成的
19、方法在药物分子中引入烷烃链，然后再用物理化学方法将这种交联了烷烃链的药物分子制备成纳米囊(nanocapsules)。,54,利用烷烃链的引入使分子亲脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜结构，可弹性变形“挤入”BBB，从而在静脉给药后达到脑靶向给药的目的。与普通的纳米粒、脂质体和固体类脂纳米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)不同，PS中药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特优点：避免了一般纳米粒载体材料或其降解产物的毒性；可解决一般纳米粒，SLN和LP载药量低的难题。,55,PS变形“挤入”BBB示意图,56,5、结肠靶向前体药物口服结肠给药系统(oral col
20、on specific drug delivery system，OCSDDS)6、结肠靶向黏附给药系统研究结肠靶向生物黏附释药系统(colonsite specific bioadhesive drug delivery system，CSBDDS)是现代药物制剂高新技术之一。,57,目前对大肠疾病(如结肠癌、息肉、各种急慢性炎症)都采取手术切除或传统的灌肠或口服给药方式。无论口服或灌肠方法，都无法使药物在结肠部位保持较高的浓度。利用大肠中存在的特种酶与细菌，使载体在其作用下发生降解，可以实现结肠定位释药的目的。但由于药物在大肠中滞留时间因个体而异，约160，因此有相当数量药物被排泄。为此，
21、研究的重点转向了寻找黏附力强的黏附材料。,58,为了将药物的定位释放与延长药物在靶位的滞留时间统一在一个载体上，以聚丙烯酸为骨架、酰基化的岩藻糖胺(FUCN)为支链、4，4-dlvinylazoben zene(DVAB)交联的偶氮网络聚合物P(AA-PUCN-Co-DVAB)为结肠靶向黏附释药系统的载体，利用大肠中存在大量偶氮还原酶使载体降解而释药。,59,此载体不仅本身的黏附力强，降解后载体碎片也具有较强黏附性，而且用FUCN聚丙烯酸中COOH酰基化，防止了载体因酸度降低而引起的酶活性降低，以此达到定位黏附与定向释放的双重目标。,60,三、药物大分子复合物药物大分子复合物系指药物与聚合物、
22、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于研究肿瘤靶向的研究。EPR效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。,61,第四节 物理化学靶向制剂,物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。一、磁性靶向制剂磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。,62,动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善
23、等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。,63,(一)磁性微球1、概述注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。,64,(1)减少用药剂量 因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量。(2)口服后药物极大
24、部分在局部作用相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。(3)加速产生药效，提高疗效。,65,2、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：(1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。,66,(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10-20m之间，最大不超过100m。供注射用者的粒径应在1-3m以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。,67,(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。(4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中
25、不停留，而靶区毛细血管中停留。,68,(5)具有运转足够量药物能力，而且有一定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在靶区释放出大量药物。,69,二、栓塞靶向制剂栓塞的目的是阻断对靶区的血供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。含有抗肿瘤药物的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。,70,(一)栓塞微球如动脉栓塞托米蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球等。(二)栓塞复乳如阿霉素白蛋白微球碘油复乳(AD-S/O/W)。,71,三、热敏靶向制剂(一)热敏脂质体利用相变温度不同制成的热敏脂质体。(二)热敏免疫脂质体在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。,72,四、pH敏感的靶向制剂(一)pH敏感脂质体利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。(二)pH敏感的口服结肠定位给药系统口服结肠定位给药系统(OCSDDS)可以利用结肠pH值较高的特点。,73,END,
