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1、抗组胺药,组胺的结构,4(5)-(2-氨乙基)咪唑,N1=N，N3=N，侧链N=N,组胺的生理作用,重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程,组胺的存在和释放,存在于肥大细胞中 组胺与肝素蛋白质形成粒状复合物 组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变释放依赖于Ca2+和GTP的存在,组胺的生物合成,组胺受体,H1、H2和H3受体,组胺H1受体作用的效应,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加产生水肿和痒感参与变态反应,组胺H2和
2、H3受体作用的效应,H2受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关 H3受体 已在中枢神经和一些外周神经中发现 作用尚不明确,组胺的应用,作为诊断剂 检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群治疗应用争论较大,抗组胺药物分类,组氨酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂（抗过敏）组胺H2受体拮抗剂（抗溃疡）,抗组胺药的历史,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究至今，未间断,H1受体拮抗剂H1-receptor Antagonist,H1受体拮抗剂,按化学结构可分为 氨基醚类 乙二胺类 丙胺类 三环类 哌啶类
3、哌嗪类,氨基醚类,苯海拉明 1943年 其盐酸盐具有较好的抗组胺活性，临床应用较广，但有嗜睡、神经过敏和镇静等副作用。茶苯海拉明（乘晕宁）将苯海拉明与具有中枢兴奋作用的8-氯茶碱结合成盐得到，其副作用减轻，为常用抗晕动病药。,氨基醚类,经进一步结构改造，得到作用更强的氨基醚类抗组胺药如多西拉敏、卡比沙明、司他斯汀等。其中司他斯汀是新的H1受体拮抗剂，药用其盐酸盐，对中枢神经的副作用小。,多西拉敏卡比沙明,司他斯汀,盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,N,N-二甲基-2-(二苯甲氧基)乙胺盐酸盐又名：苯那君,稳定性,本品为醚类化合物，化学性质不活泼，纯品对光稳
4、定。当含有杂质二苯甲醇时，在日光下渐变色。,理化性质,分解反应被氧化性遇硫酸反应,理化性质,分解反应条件：酸催化分解，紫外光也催化分解反应 在碱性溶液中稳定结构：分子中两个苯环与同一个-碳原子存在共轭效应性质：比一般醚更易受酸的催化而分解产物：二苯甲醇、二甲氨基乙醇,二苯甲醇水溶性很小，分散在水层，呈白色乳浊，如加热煮沸，则聚集成油状物，放冷，凝固成白色蜡状固体。,理化性质,被氧化性本品能过氧化氢、酸性重铬酸钾或碱性高锰酸钾溶液氧化，均生成二苯甲酮。遇硫酸反应本品遇硫酸初显黄色，继变橙红色，加水稀释后，呈白色乳浊液。,作用,本品主要用于治疗过敏性疾病，也常用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕动病等
5、。,乙二胺类,将氨基醚类的氧原子改为氮原子1942年 安体根、新安体根1946年 曲吡那敏（吡苄胺），抗组胺作用强而持久，毒副作用低，是至今临床仍常用的抗过敏药之一。,安体根,新安体根曲吡那敏,丙胺类,用(Ar)2CH-置换乙二胺类结构中的Ar(ArCH2)-N-也可以认为是从氨基醚类简化了一个氧原子后得到的代表药物：非尼拉敏（苯那敏）、氯苯那敏 均以马来酸盐供药用，抗组胺作用强而持久。,非尼拉敏氯苯那敏,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,N,N二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐又名：扑尔敏、氯苯吡胺,理化性质,光学活性升华性水溶液呈酸性与高锰酸钾反应
6、与枸橼酸-醋酐反应,理化性质光学活性,一个手性中心存在一对光学异构体右旋体（S构型）活性比左旋体（R构型）高临床使用为外消旋体,*,理化性质升华性,本品具有升华性，升华物为特殊晶型。应用：,可与其他H1受体拮抗剂区别,理化性质水溶液呈酸性,本品分子中的马来酸是较强的酸（Ka1为1.210-2）水溶液呈酸性，1%的水溶液pH4.05.0。,理化性质与高锰酸钾反应,结构：马来酸具有碳碳不饱和双键反应：使酸性高锰酸钾试液颜色消失,理化性质与枸橼酸-醋酐反应,脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此显色反应结构：叔胺反应：与枸橼酸-醋酐试液在水浴上共热时显红紫色,作用,本品主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏、
7、荨麻疹等。,三环类,异丙嗪（1945年）赛庚啶，还具有抗5-羟色胺作用氯雷他定，无抗胆碱活性和中枢神经系统抑制作用酮替芬，可抑制过敏介质的释放,异丙嗪（p66）赛庚啶,氯雷他定 酮替芬,盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride,1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物,性质及作用,本品中含1.5分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象。本品与硫酸甲醛试液作用，显灰绿色。本品用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒及其他过敏性疾病。,哌啶类,特非那定阿司咪唑（息斯敏）两药主要用于过敏性鼻炎、结膜炎及皮肤过敏性疾病。左卡巴斯汀 用于眼鼻过敏的防护,哌嗪类
8、,赛克利嗪西替利嗪,具有高效、长效、低毒、非镇静性等优点,赛克利嗪西替利嗪,H1受体拮抗剂的构效关系,R1，R2 一般为芳环、杂环或联成三环,H1受体拮抗剂的构效关系,在芳环上引入不同取代基用含氮杂环替代二甲氨基X与N之间增加支链或n值过大氮原子与芳环中心之间以0.50.6nm为保持活性的较好距离，相隔23个碳原子正好达到这一要求。,影响药物在体内的活性及毒副作用的大小,两个芳环（或杂环）R1和R2不处于一个平面时才能保持最大的抗组胺活性，否则活性降低。苯海拉明的两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基都不处在同一平面上，异丙嗪分子中噻嗪环呈船式构象，因此均具有较高的抗组胺活性。,H1受体拮抗剂的
9、构效关系,H1受体拮抗剂的几何异构体有立体选择性，显示不同的拮抗活性。光学异构体也显示不同的活性。如氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高。,手性碳原子靠近芳环时才有立体选择性氯苯那敏的右旋体为S构型，其不对称中心位于芳环的-碳原子。异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种光学异构体的活性和毒性相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。说明组胺H1受体除含有能与组胺阳离子部分结合的阴离子部位外，在其外侧还存在一个能与芳环结合，且不对称的部位。,【课堂练习】学习指导：填空题 1、3、4、5选择题 2-12、14、16-22、25-29、32【布置作业】1、学习指导：简答题1、32、调查报告：有关“抗过敏药”的
10、内容3、预习：第二节 H2受体拮抗剂,1,2,3,4,H2受体拮抗剂 H2-receptor Antagonist,抗胃溃疡药物,1、抗酸药2、抑制胃酸分泌药（1）抗胆碱能药物（2）H2受体拮抗剂（3）抗胃泌素药（4）质子泵抑制剂3、粘膜保护药4、抗微生物药物,H2受体拮抗剂历史,二十世纪60年代中期，在发现胃壁细胞内存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就开始了拮抗H2受体的抗胃溃疡新药的研究。1976年，H2受体拮抗剂西咪替丁首先在英国上市，很快就成了治疗溃疡病的首选药物，取代了传统的抗酸药。后又进一步发展出咪唑类、呋喃类、噻唑类等H2受体拮抗剂。,H2受体拮抗剂,按化学结构可分为 咪唑类西米
11、替丁 呋喃类雷尼替丁 噻唑类,主要学习内容,西米替丁雷尼替丁,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪胍泰胃美,结构、命名,N-甲基-N-2(5-甲基-1-咪唑-4-基)甲基硫代乙基-N-氰基胍,第一个H2受体拮抗剂,第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市,西咪替丁的发现历程,项目负责人的感受,“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）,与原有的治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意,抗酸剂的副作用,碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙
12、 便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁 腹泻氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收,抗酸剂的实际作用,计算表明：每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.5g 中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 大剂量的抗酸剂的副作用也大抗酸剂的实际作用至今尚不清楚,胃溃疡的手术治疗,西咪替丁在治疗上的成功,改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,1988年的诺贝尔生理医学奖,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作,
13、传统的筛选方法,西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年,合理药物设计,Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,药物和靶,理化性质,碱性水解性鉴别反应,理化性质,碱性结构：咪唑环、胍基pKa(HB+)6.8 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量,理化性质,水解性在过量的稀盐酸中，氰基水解生成氨甲酰胍，加热则进一步水解，生成胍类化合物。,理化性质,鉴别反应胍基的鉴别含硫化合物的鉴别,理化性质,胍基的鉴别（氨水硫酸铜氨水）,西米替丁,盐酸胍,理化性质,
14、含硫化合物的鉴别（醋酸铅试纸）,西米替丁,空白对照,体内代谢,本品口服吸收良好，服用药物的大部分以原药由尿排出，其代谢物主要为硫氧化物，少量为环上甲基氧化成的羟甲基代谢物。,临床应用,本品主要用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride,第二个上市的H2受体拮
15、抗剂,结构、命名,N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐又名：甲硝呋胍、呋喃硝胺,雷尼替丁的发现,Glaxo公司（葛兰素史克制药公司）亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性，终于得到了成功,雷尼替丁的发现,为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关 博士工作为呋喃衍生物的研究,鉴别,含硫化合物的鉴别本品用小火缓缓加热，产生的硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,临床应用,本品对胃及十二指肠溃疡具有速效和长效的特
16、点，副作用小而安全。主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。,其它H2受体拮抗剂,第三代H2受体拮抗剂以噻唑环代替咪唑环 法莫替丁 尼扎替丁,H2受体拮抗剂的构效关系,碱性芳杂环,平面极性的基团,易曲挠的四原子链,1、和组胺受体结合的碱性芳杂环（必须）2、当咪唑环被碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性增强3、咪唑环上有甲基取代会增强活性4、呋喃环上取代基和侧链位置以2、5位取代为佳,1、通常具有胍或脒基的1,3-脒系统结构，常称为“脒脲基团”。2、“脒脲基团”是一类平面的，在生理pH条件下离子化程度低，然而含有极性强的偶极子的基团。3、在一定范围内，该基团的疏水性与
17、活性有较好的相关性。,1、通过一条易曲挠旋转的柔性链连接。2、链的长度为组胺侧链的两倍，即四个原子，且以含硫的四原子链为佳。3、西咪替丁类构效关系研究表明，链的长度与拮抗性有关。4、对咪唑而言，将硫原子的位置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋转曲挠都将使活性下降。,【课堂练习】学习指导：填空题2选择题1、13、15、23-24、30、31【布置作业】1、学习指导：简答题2、42、调查报告：有关“消化系统药物”的内容3、复习：第七章第十章 准备单元测试,主要学习内容,H1受体拮抗剂（抗过敏）盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏 盐酸赛庚啶H2受体拮抗剂（抗溃疡）西米替丁 雷尼替丁,构效关系,谢谢,
