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1、肝性脑病的发病机制(hepatic encephalopathy),消化内科 沈雪梅,QUESTIONS:,为什么镇静、安眠、麻醉药可以引起肝性脑病?血氨增加的因素？,concept：,严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍，行为失常和昏迷。,病因：,主要：肝硬化 尤其是肝炎后肝硬化 其他：门体分流(porto-systemic)术引起（改善门静脉高压）重症肝炎、中毒性肝炎、药物性肝炎的急性或爆发性肝衰竭阶段 其他肝胆疾病,病理基础：,肝细胞功能衰竭和门-体静脉分流术造成或自然形成的侧支循环，使来自肠道的许多毒性代谢产物未被肝解毒和清除，便经侧
2、支进入体循环，透过血-脑脊液屏障而直接进入脑部，引起大脑功能紊乱。,发病机制：（尚未完全明确）,1 氨中毒学说2 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用3 假神经递质学说4 r-氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说5 氨基酸代谢不平衡学说,1.氨中毒学说,氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流病的重要发病机制。,1）氨的形成和代谢,血氨主要来自胃肠道、肾和骨骼肌 生成的氨，其中胃肠道是氨进入身体的主要门户。,正常人胃肠道每日产氨约4g，主要以非离子型氨（NH3）在结肠部位弥散进入肠黏膜。游离的NH3有毒性，能透过血-脑屏障；NH4+则相对无毒，不能透过血-脑屏障。NH3+H+=NH4+PH6，N
3、H3 大量弥散入血 PH6，以NH4+形式从血液转至肠 腔，排除体外。,其他器官和组织产氨:,肾产氨是通过谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺成为氨,也受肾小管液PH的影响.此外,骨骼肌和心肌在运动时也可产生少量氨.,机体清除氨的主要途径为:,A 肾 排氨的主要场所。1）肾脏的排酸保碱功能使其在排酸的同时，大量的排出NH3 2）来自肠道的氨在肝内合成尿素B 肝、肾、脑等组织消耗氨合成谷氨酸和谷氨酰胺C 血氨过高时少量氨可从肺部呼出D 由肠道排出,肝性脑病是血氨增高的原因：,外源性 摄入过多含氮食物或药物内源性 上消化道出血后，停留在肠道内的血液分解为氨感染性 肾前性与肾性氮质血症时，血中的大量尿素弥散至肠腔
4、转变成氨门体分流时，肠道的氨未经解毒直接入血镇静、安眠、麻醉药总而言之：氨的生成过多和（或）代谢清除减少都会引起血氨增加，引发肝性脑病。,氨对中枢神经系统的毒性作用,干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低，使脑细胞的能量供应不足，不能维持正常功能。氨是具有神经毒性的化合物，可导致中枢神经系统直接受损害。氨在大脑的去毒过程中，需消耗大量的辅酶、ATP、谷氨酸，产生大量的谷氨酰胺谷氨酰胺是一种有机渗透剂，可导致脑水肿 谷氨酸是大脑的重要神经兴奋递质,2.胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢形成甲基硫醇及其衍变物二甲基亚砜,二者均可引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷
5、。肝臭 甲基硫醇 AND 二甲基二硫化物,在肝衰竭的动物实验中发现，单独使用胺、硫醇或短链脂肪酸都不足以引发肝性脑病。由此可见，胺、硫醇或短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能是诱发肝性脑病的重要发病机制。,3.假神经递质学说,原理：神经冲动的传导是通过神经递质来完成的。,兴奋：儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸,抑制：5-羟色胺、r-氨基丁酸,神经递质,食物中的洛氨酸和苯丙氨酸经肠菌脱羟酶的作用下分别转化为洛胺和苯乙胺。B羟洛胺和苯乙醇胺的化学结构与去甲肾上腺素相似，但活性作用只有去甲肾上腺素的.,洛胺苯乙胺,脑组织,B羟化酶,B羟洛胺and苯乙醇胺,4.r-
6、氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说,是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，肝性脑病时，的浓度增高，血脑屏障的通透性增加，大脑突触后神经元的受体增多这种受体不仅与结合，还与巴比妥类和苯二氮卓类药物结合上述三者的任何一种与受体结合后，均可导致神经受体抑制,5.氨基酸代谢不平衡学说,肝硬化失代偿期病人血浆中的芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、洛氨酸、色氨酸）增多，而支链氨基酸（如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少。,正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，支链氨基酸主要在骨骼肌分解，胰岛素可使支链氨基酸进入肌肉组织。肝衰竭时，芳香族氨基酸分解减少而使血中浓度增加；支链氨基酸则由于胰岛素被肝的灭活减少，使其在血的浓度减少。,芳香族氨基酸和支链氨基酸在相互竞争和排斥中通过血脑屏障。,芳香族氨基酸,支链氨基酸,拮抗,继续假神经递质学说,3.假神经递质学说,原理：神经冲动的传导是通过神经递质来完成的。,兴奋：儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸,抑制：5-羟色胺、r-氨基丁酸,神经递质,食物中的洛氨酸和苯丙氨酸经肠菌脱羟酶的作用下分别转化为洛胺和苯乙胺。B羟洛胺和苯乙醇胺的化学结构与去甲肾上腺素相似，但活性作用只有去甲肾上腺素的.,洛胺苯乙胺,脑组织,B羟化酶,B羟洛胺and苯乙醇胺,你倾向于那种假说呢?,thanks everybody!,
