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1、,肿瘤在分子水平上的发病机制 pathogenic mechanism of tumor at the molecular level,选题背景,肿瘤的危害性极大 统计结果显示：每年，全世界死于癌症的患者约700万；中国约有260万，还有200万新发肿瘤病例。我国癌症发病所呈现的新特点是：上消化道癌症居高不下，这些是发展中国家的普遍高发的癌症；肺癌、结直肠癌及乳腺癌等迅速上升，这些是发达国家的高发癌症。近年来，男性肺癌发生率上升了159，女性上升122.6。20世纪70年代、90年代和21世纪初，每年死于癌症的人数分别为70万、117万和150万。目前，全国因癌症死亡人数已在各类死因中位居第一
2、，每死亡5人，即有1人死于癌症。我国农村地区癌症死亡率上升速度明显高于城市，癌症高发区也多分布在农村和西部地区。癌症已经成为我国农民因病致贫、因病返贫的重要原因。癌症在中国已成为最大的公共卫生问题,肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了,免疫学技术的发展,选题意义,为找到肿瘤在微观上的发病机制理清思路；,为肿瘤新的观测指标的进一步研究理清思路；,为治疗靶点的进一步研究理清思路。,论文结构,各肿瘤在分子水平上发病机制的介绍,3,总 结,4,6,摘要,1,肿瘤的内涵及分类肿瘤微观上的发病机制研究现状,肿瘤的内涵肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的
3、正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。,肿瘤的分类及其对机体的影响,良性肿瘤：对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。恶性肿瘤：由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。,肿瘤微观上的发病机制研究现状,由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，但是肿瘤在分子水平上
4、的发病机制还是不明了,论文章节介绍,总 结,4,摘要,1,TGF-1和p15与外阴癌变的关系,Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制,白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究,siRNA对乳腺癌特异性基因BCSG1表达影响及与S100A4、ETS1、VEGF、CD105基因表达关系,trop2与肿瘤,TGF-和p15与外阴癌变的关系,转化生长因子-(transforming growth factor-，TGF-)是一类多功能的多肽类生长因子，对于肿瘤细胞起双向调节作用，即可促进细胞增殖，又可以抑制细胞的生长。通常认为，TGF-抑制细胞增殖的重要机制是对细胞周期的阻滞
5、作用，主要通过对细胞周期素(cyclin)，细胞周期素依赖激酶(CDK)，细胞周期素依赖激酶抑制因子(CDK inhibitor，CKI)以及c-myc癌基因的表达水平及功能状态进行调控，使pRb去磷酸化而活化，活化的pRb结合并抑制大量生长因子，导致细胞停滞在G1期。,TGF-1和p15与外阴癌变的关系,细胞周期示意图,TGF-和p15与外阴癌变的关系,TGF-通过Smads分子传递细胞周期抑制信号。TGF-RII结合TGF-后发生自身磷酸化，随后与TGF-RI，形成受体复合物并激活TGF-I，活化的TGF-RI使下游底物R-Smads磷酸化，活化的R-Smads与Smads4形成异聚体转移
6、至胞核内，在核内各种转录因子的作用下，直接与DNA上特定的Smad结合元件(Smadbinding elements，SBEs)结合或与其他核内转录因子结合，调控各种靶基因转录，阻止细胞由G1期进入S期，从而抑制细胞增殖。,TGF-1和p15与外阴癌变的关系,TGF-1和p15与外阴癌变的关系,p15基因是近年研究发现的多种肿瘤抑制基因(multiple tumor suppressor，MTS)，属于CKIs中的INK4家族，它参与正常细胞生长调控，通过与D型cyclins结合，抑制CDK4和CDK6的蛋白催化活性，从而诱导细胞周期G1期阻滞，对细胞周期有负调控作用。,TGF-1和p15与外
7、阴癌变的关系,有研究发现TGF-对p15的诱导发生在转录水平，作用位点在p15启动子-110bp-30bp一段富含GC的序列上，p15转录起始位点上游存在三个spl结合位点，其中第二个是最关键的，在TGF-的信号作用下，该位点能够与转录因子spl、sp3结合，活化p15的转录。,TGF-1和p15与外阴癌变的关系,有研究采用realtime PCR及免疫组化方法研究TGF-1和p15基因在外阴鳞癌、外阴上皮内瘤样病变及正常外阴皮肤中的表达，并通过统计学处理，探讨它们与外阴癌变之间的关系。得到了以下结论1TGF-1的表达可能与外阴癌变的过程有关，与外阴鳞状细胞癌的临床分期和病理类型无关。2p15
8、的表达缺失可能与外阴鳞状细胞癌的发生有关。3TGF1和p15在外阴鳞状细胞癌组织中的表达具有正相关性，提示在外阴癌发生过程中二者可能具有协同性抑制作用。,论文章节介绍,5,6,摘要,1,从以上可见肿瘤的发生与多种分子的异常表达有关，如trop2、CD24、IL-1、TGF-1和p15等的异常表达都有可能引发肿瘤。引起肿瘤的机制：有的是因分子激活smad信号分子，Lyn、ERKl2和p38；有的是通过激活ERK MAPK途径自己的想法：多个研究里提到引发肿瘤的机制的关键一步是激活了ERK，于是我们想应该可以从ERK入手探索肿瘤的发病机制。,谢 谢！,2013.12,免疫论文答辩,请老师批评指正,
