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1、ACE抑制剂在肾脏病 中应用的共识 北京,肾素血管紧张素系统（RAS）,肾、心,血管紧张素原,肺,肾素,血管紧张素,血管紧张素转换酶,血管紧张素,ARB,血管紧张素受体,ACEI,生物学效应,血管紧张素受体,AT1R 3号染色体(人类)2，17号染色体(啮齿动物)AT2R X染色体,在肾脏发育的不同时期AT1、AT2受体的表达,AT1和AT2受体的作用,血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,血管舒张抗增殖细胞凋亡,血管紧张素,AT1,AT2,缓激肽,非活化BK,ACE,AngN,AngI,AngII,AT2R,AT1R,旁路,ARB,RAS的分布与作用,维持正性肌力和正常节律
2、,血管收缩,通过分泌醛固酮而使水钠重吸收,循环RAS 15%短期效应,ACEI 分类,巯基类：以卡托普利为代表羧基类：以依那普利为代表磷酰基：以福森普利为代表,抑制RAS药物肾脏保护作用机制（一）,降低系统血压促进肾脏排钠降低系统性高血压肾小管Na+、K+交换对利尿剂敏感性扩张周围血管抑制AII抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成肾脏血液灌流改善扩张出球小动脉降低肾小球内压减缓慢性病变肾小球内压、高灌注、高滤过,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压下降白蛋白排泄率下降,抑制RAS药物的肾内效应,入球小动脉阻力下降,出球小动脉阻力上升,肾小球毛细血管内压升高,系统血压正常
3、或升高,慢性肾损害肾脏血液动力学改变,RAS的分布与作用,抑制RAS药物肾脏保护作用机制（二）,减少蛋白尿,控制高血压降低肾小球内压,降低肾小球跨膜压力,缓激肽作用？,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减缓肾硬化、纤维化,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,图.蛋白尿促进肾损害的机理,抑制RAS药物肾脏保护作用机制（二）,AngII对细胞肥大和增生的调节,Ang-II,细胞肥大,细胞增生,TGF 1、P21、P27,PDGF、bFGF、TGF、IGF-1,RAS的非血流动力
4、学作用,ECM成份mRNA,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNATGF-1,抑制RAS对肾脏的保护作用,（多中心临床试验）,大量蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死 亡,微量白蛋白尿,内皮功能障碍,危险因素糖尿病 高血压,RENAAL IDNT,IRMA-2MARVAL,AIPRIREIN,肾脏事件链上发生的并发症和死亡,ACEI应用现状,大有推广仍未达到应该应用的范围合理使用尚不充分,妨碍ACEI合理应用的几个主要原因,ACEI的非压力依赖性机制未被充分认识；肾脏病进展性质未完全被理解；ACEI使用后肾功能改变意义未充分
5、认识，某些副作用被过分夸大；对ACEI在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情，缺乏后续大型临床验证来支持。,ACEI应用中常被问及的问题,什么样肾功能可用肌酐高了是否还用，什么标准？高钾问题降压效果不够理想怎么办ACEI与ARB之间的关系ACEI与EPO关系其他,慢性肾衰病人应用抑制RAS药物后的血肌酐升高,ACEI或ARB延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态肾功能不全患者开始应用ACEI或ARB时血肌酐可以升高（基础值的30%）血肌酐升高在2周内开始，2-4周达到平衡，2个月内保持稳定。应用ACEI时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。血压达到目标值（130/85mm
6、Hg），血肌酐升高基础值的30%者效果最佳。应用ACEI后导致的GFR降低是可逆的，且与MAP降低不相关。,ACEI导致GFR急剧下降的原因,肾动脉狭窄血容量不足使用非甾体类消炎药严重肾功能减退,应用抑制RAS药物时避免血肌酐明显升高的方法,避免同时服用大剂量利尿剂有严重呕吐、腹泻暂停服用ACEI肾动脉狭窄患者避免服用ACEI在ACEI治疗初期监测血肌酐,长期应用ACEI过程中血肌酐水平升高,如果长期使用ACE抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到4-5mg/dL继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）,Dr.Prof.Mann,ACEI与高钾血症,平均升高0.4mmol/L血钾水平达6-8
7、mmol/L以上罕见血钾水平5mmol/L应避免使用慎用保钾利尿剂及含钾药物,蛋白尿与RAS抑制剂的肾保护作用,过去15年已证实ACEI和AT1RA有明显的降蛋白尿作用目前上市的所有ACEI和AT1RA均具有这一作用ACEI与AT1RA的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系RAS抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现,降低RASI肾保护作用的因素,原发病的类型,*不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白可达50%,降低RASI肾保护作用的因素,高血压的控制程度降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（MDRD）尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至130/80mmHg 尿蛋白 1.0 g/d，血压
8、需降至125/75mmHg如适当增加RASI未能使血压降至靶目标值，应合用其他降压药,降低RASI肾保护作用的因素,遗传背景RAS的遗因多态性可能影响RASI肾脏保护作用的疗效 ACE基因型为II的糖尿病肾病使用ACEI后蛋白尿 降低明显Kidney Int 1998；53：1002 ACE基因型为DD的非糖尿病肾病使用ACEI后肾保 护作用明显Kidney Int 2000；57：274需要对其他RAS基因进行更为深入的研究,降低RASI肾保护作用的因素,体重超重肥胖本身可引起FSGS，预后不佳，50%发展至ESRDNephrol Dial Transplant 2001；16：1790过去
9、几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高Kidney Int 2001；59：1498肥胖所致FSGS对ACEI降蛋白尿的作用反应欠佳，多数病人612月后反应丧失Nephrol Dial Transplant 2001；16：1790对ACEI反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进ACEI减少蛋白尿的作用Nephron 1995；70：35,出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足，促使高血压、型糖尿病和肾衰发生。成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，促使上述疾病发展加强妊娠期营养，避免成人期肥胖有助肾脏保护,肥胖促使肾功能恶化的可能机制,（暴露学
10、说）,钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用左图：高盐或低盐饮食服用ACEI右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物,摄盐量对ACEI作用的影响,饮食中蛋白摄入量对ACEI作用的影响,低蛋白饮食是ACEI降蛋白尿作用的决定因素enalapril治疗病人 摄入蛋白（g/kg/d）0.3 1.0 蛋白尿（g/d）1.7 3.0中等度蛋白尿病人 摄入蛋白量（g/kg/d）1.31 0.81 加lisinopril 蛋白尿（g/d）7.4 6.3 3.4严重蛋白尿应用Lisinopril治疗病人 摄入蛋白量（g/kg/d）1.3 0.87 蛋白尿（g/d）8.8 5.9,增强RASI肾保护作用的因
11、素,早期治疗在出现明显肾功能减退前应用RASI可望获得更好的肾保护作用糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险,增强RASI肾保护作用的因素,早期治疗IgA肾病（蛋白尿1.0g/d），随访5年，观察肾脏的存活率（以Scr未基础值50%为标准）,所有伴有明显蛋白尿（0.51.0g/24hr）的慢性肾脏病患者，无论其血压增高与否，均应以ACEI或ARB治疗。最好在出现肾功能不全之前开始用药。,增强RASI肾保护作用的因素,增加剂量RASI减少蛋白尿的作用与剂量相关降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量RASI降压作用的剂量曲线比较平坦，在一定范围内增加剂量不致引起
12、低血压,抑制RAS药物剂量对其作用的影响,氯沙坦与依钠普利对蛋白尿的效果,增强RASI肾保护作用的因素,ACEI和ARB联合用药从理论上讲，ACEI和ARB联用能增强疗效 ARB能更完全地阻断A ACEI能增加缓激肽水平2000年和2001年ASN会议上，超过20篇研究 证实ACEI和ARB联用的降蛋白尿作用强于单一用药,ACEI与其他降压药的协同作用,发生率各国报告不一（欧洲3-6%、美国5-12%、韩国40%、中国20%左右）很多情况不一定就是ACEI引起，验证时需观察停药，再用药反应剂量依赖性不明确，各种ACEI咳嗽的发病率无明显区别机制可能与P物质、缓激肽、前列腺素积聚有关，也可能与A
13、CE基因多肽性有关（服用ACEI咳嗽者II型和ID型频率增高）ARB咳嗽的发生率可能较ACEI为低,ACEI与咳嗽,用后一般Hct下降0.8-1.5%，超过该值大多有其他原因机制不清 周围血管扩张，组织氧供改善，减少EPO生成 阻断了A促进内源性EPO生成的作用 阻断血浆N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酸-赖氨酰-脯氨 酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干细胞 和前祖细胞的循环可以通过增加外源性EPO解决,ACEI与EPO用量,ACEI与重组Epo剂量对肾性贫血的影响,血压未达标，Scr1.5mg/dL,血压未达标，Scr1.5mg/dL,加噻嗪类利尿剂,加袢利尿剂,血压仍未达到目标值,加用长效
14、钙离子拮抗剂（调整至中等剂量）,血压仍未达到目标值,基础脉率84次/分,基础脉率84次/分,加用阻滞剂,加用其它CCB亚组药物,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,可加用长效阻滞剂,ACEI或ARB,2W,2W,肾脏疾病时降压治疗的方案,应用ACEI或ARB,12W后测Scr及钾,Scr不变,Scr30%,Scr50%,血压达到目标值,血压未达目标值,排除低灌注状态：容量不足肾动脉狭窄NSAID,定期检查,降压至血压达到目标值,Scr30%药物减半加其他降压药,加用其他降压药直至血压达到目标值,Scr仍30%停用ACEI或ARB,定期测Scr及钾,慢性肾功能不全时ACEI或ARB应用流程图,有待解决的问题,非ACE旁路究竟占多大地位、其意义如何非ACE旁路诱发对血压影响如何？ACEI应用后NO等增多在整个作用中意义如何Ang1-7等意义,各种ARB作用间的差异与ACEI如何互补过高Ang 有否危害 AT2R究竟起什么作用其他在各种临床情况中与ACEI有什么差别剂量与蛋白尿间的关系,有待解决的问题,
