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1、连续性血液净化救治脓毒症的已知、新知和探索,解放军肾移植与透析治疗中心济南军区总医院 孟建中,已知：脓毒血症就在我们身边 Case1,女、76岁，突发上腹部胀痛5小时入院，诊断：急性腹膜炎、肠梗阻。急诊行：空肠切除并造瘘术；术中发现：肠穿孔，腹腔内褐色渗出约800ml术后心跳骤停；心肺复苏成功查体：HR:115次/min；Bp:80/50mmHg，腹胀，皮肤湿冷、末梢发绀，少尿、血钾7.14mmol/L给于扩容、升压，抗感染，施行CCRT治疗。,Case 1,Right Care!Right Now!,3,HD/PD,HF/HP,HE/IA,CRRT/CBP,EBT/ECMO,CBP在脓毒症中
2、的应用是基于透析技术发展的技术平台上的！,我们能够期待着起死回生吗？,Right Care!Right Now!,5,Cardiac support,Lung support,Liver support,Immunomodulation support,Renal support,CBP构筑了多器官支持的的共用平台,6,2010.5.17,Now!,为救治脓毒症构建最佳实践窗口,致病性介质危及生命，病因疗法未见疗效时已死亡,需要维持内环境稳定，为病因治疗创造条件，争取了时间,单纯依靠病因疗法仍存在很高死亡率,6,已知：脓毒症是美国前十位的死亡原因年死亡约为23万6千人，每h有25人死于脓毒症或
3、感染性休克,Incidence 82.7/10万 240.4/10万,Mortality 27.8%17.9%,已知：我国流行病学资料,中国的一项调查显示，在大型医院外科ICU中严重脓毒症的发病率为8.68，死亡率为48.7。,脓毒症与其他严重病症的比较,National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*American Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001.,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Se
4、vere Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,脓毒症的病死率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,脓毒症的病死率,问题的提出,脓毒症病人发生器官衰竭和死亡的机制尚不清楚尸检研究病人除有内皮细胞和肠上皮细胞有坏死外，其他细胞未见广泛坏死大量不成功的抗炎药物临床试验后，研究人员对死亡率是否能下降产生怀疑,1992年美国重症医学学会和美国胸科医师学会（ACCP）,“拯救脓毒症(SSC)临床实践指南”修订过程,Bellomo R,Ronco,et alCrit Care,2004
5、,8(4):R204-R212.,Andrew D，Paul S。UK Renal Association4th Editio Final Version,”,国际感染共识会确定概念：脓毒症不必同时存在菌血症重度脓毒症”“脓毒性休克”诊断标准,50%脓毒症病例没有检测出菌血症,近一个世纪脓毒症被定义为宿主对感染的全身反应，强调与菌血症存在相关,2003年美国胸科学会（ATS）等多学科共识,“国际脓毒症定义会议，依据（PIRO分级系统）修订SIRS和sepsis诊断标准,2004欧洲危重病医学会(ESICM)、美国危重病医学会11个国际组织46位专家,2008版，采用证据的分级标准（GRADE）
6、更新指南,55位专家，15个组织参加（增加日本急性病学会、监护医学会，德国脓毒症协会、拉丁美洲脓毒症协会等）,著名的巴塞罗那宣言sepsis campaign,SSC 第一版指南发布2006、2007不断评价该指南,2001年SCCM、ESICM、ACCP、ATS和外科感染学会等五个学术团体，29位专家,2004年巴塞罗那宣言,全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时间病死率降低25%）。,争议的焦点与经验分享,1.微生物及产物、内/外毒素作用(TLRs)受体启动免疫反应？,脓毒性休克与毛细血管渗漏综合症？,
7、蓝色：白细胞（嗜中性粒细胞）到达感染部位吞噬致病菌绿色：巨噬细胞释放白介素调节免疫应答血管扩张导致毛细血管通透性增加和体液外漏、,脓毒症循环病生改变？,争议不休的细胞因子风暴(cytokine storm)学说？,各种参与脓毒血症的物质依次被激活,内毒素,单核/巨噬细胞,血管内皮细胞,抗纤溶,纤溶,抗凝,凝血,内皮细胞-粒细胞反应,内皮损伤,C5a,TNF,IL-1,PAT,t-PA,TM,TF,ICAM-1,CD11/CD18,DIC,中性粒细胞,脓毒症,DIC,最佳实践窗口在哪里？,干预,AKI是Sepsis的冰山一角,动脉血管舒张 血管反应性的下降,动脉充盈不足,心输出量增加,激活神经体
8、液反应,肾动脉收缩,TNF-,血管通透性增加,血容量下降,AKI,内皮素,Reinhart et al.Crit Care Med.2002:30:S302-312.,脓毒血症,20,CD14 C-159T基因多态性与 MODS发生率及死亡率的关系,基因多态性(基因组序列上的变异)是决定人体对应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素,臭氧洞发现25年：一场生态灾难得以避免,病人情况不均一细菌培养阴性发生率很高临床试验很难进行结果的解释很复杂的转归分析各种未进行前瞻性定义的事后(post hoc)分层。,脓毒症,关键环节机制未充分阐明？缺乏早期有效防治措施？呼唤基础性
9、研究及循证医学证据？,打击学说（二次）“细胞因子风暴免疫调节阈值假说（Honor）介质运送假说（Alexander）内皮细胞损伤学说,我们能够起死回生吗？,新学说、新技术、新策略,基础研究的结局,脓毒症临床研究的争议,相关定义的重新认识与评价临床诊断新标准及分阶段诊断系统 临床防治措施与循证医学评估 早期目标治疗 小潮气量通气 严格控制血糖水平 重组人活化蛋白C抗凝治疗?中等剂量糖皮质激素治疗,重新认识与评价脓毒症诊断,通过对患严重感染危重病人治疗的改善,制定一个脓毒症的分阶段系统,危重医学探索的最佳实践窗口：,集束化：1.早期目标治疗（EGDT）Rivers（1997-2000）该研究共有
10、263 例病人被纳入。,早期复苏治疗：将复苏时相提前至急诊科组 28天死亡率为33.3%vs.49.2%;60天死亡率为44.3%vs.56.9%。复苏目标中心静脉压、血压和尿量等常用指标，混合静脉血氧饱和度70%复苏手段：输液、血管活性药物、输血等，P=0.04-0.009。,3.低潮气量通气（美国ARDS网，19961999）,通气理念已经由既往的仅追求血气“正常化”转向“血气正常与肺保护并举”。避免受损肺脏过度膨胀，减轻“继发性肺损伤”。研究证明：使用AVC模式；TV 6ml/kg；平台压 30 cmH2O 的通气策略较经典通气（TV 12ml/kg；平台压 50cmH2O)获得更好的预
11、后。该研究共有10个ICU的861例病人被纳入，院内死亡率为31%vs.39.8%(P=0.007);28天病人脱机的天数为12天 vs 10天（P=0.007)；28天脱机病人的比例为65.7 vs 55(P 0.001)。,4.中等剂量糖皮质激素（Annane）,有价值的文献报告已经彻底否定大剂量、短疗程的糖皮质激素治疗策略(氢化可的松30mg/kg，1-2天)，而提倡使用中等剂量、长疗程的治疗方案（50mg/q 6h，持续7天）。欧洲 19个ICU，300 例脓毒性休克纳入本研究，治疗组死亡率为 53，对照组死亡率为 63（P=0.023）。229 例病人（76.3%）呈现ACTH阳性反
12、应，其中治疗组预后改善最明显。值得注意：除了糖皮质激素外，治疗组同时给予氟氢考的松50g，1/日，连续7天，鼻饲。,Il-1Ra,5.脓毒症治疗:CBP-魔盾!,Il-6,C3a desArg,TNFa,sTNFRII,C5a desArg,Il-1a,Il-8,Il-10,Factor D,sTNFRI,P A F,L P S,争议的焦点与经验分享,1.不同的声音,24例早期败血症休克 随机进行 48 hrs 等容 CVVH(2L/h)vs 无 CVVH（对照）.结论早期 CVVH 并未降低循环细胞因子，过敏毒素水平及MOF.“使用现有肾替代技术的血液滤过既不能调节循环细胞因子水平也不能改善
13、继发的多脏衰情况,Cole et al.CCM 2002,2.没有明确证据的情况下，选择何种治疗?,U.S.20%ARF 病人采用 CRRT Mehta et al.JASN 1996;7:1457Europe CRRT 更为普遍但随医院而异 Lameire et al.Kidney Int.1998;66:s110-s119 Australia CRRT 是ARF时的首选 Silvester W.Blood Purif 1997;15:147.,3.温和的建议：CVVH的介质清除似乎较低.有以下建议来提高清除:,提高膜清除能力,通透性,Leese T et al.1987Berlot G e
14、t al.1997,2,使用联合吸附治疗,吸附,Ronco C et al.1999Tetta C et al.2001,3,提高 Uf 容积,对流,Grootendorst AF et al,1992Bellomo R et al,1998,1,4.CBP治疗中的医源性损伤？,纠正内环境失衡中的失误 不恰当的液体管理及医源性的低血容量 肾脏的再次缺血损害 无尿及ARF的延长 促炎效应的增强 出血 血小板减少 缺氧营养缺失综合症,HVHF 更好的生理结果更好的血流动力效果更好的临床效果?(部分证据)但,24 hours/天监控抗凝的顾虑更多技术要求长时间后 UF难以维持血管通路,新技术会有帮助
15、!,医务部王宝成主任强调,慎于术中,以824h作一时间单元，估计824h内应去除的液体量，然后计算超滤率、设定超滤量。,决定所需的血流动力学指标：CVP 6-12 cmH2O PAWP 14-16 mmHg MAP 10.7-13.2kPa(80-100mmHg),将总体容量控制目标均分到每一时间段确定超滤率，即时评估液体输入量调整超滤率，每h都达到液体平 衡,等容性控制容量：CBP三级水平液体管理,严于术前,善于术后,一级水平,避免患者在某一时间点出现明显容量波动现象,三级水平,二级水平,“持续性”治疗才能更好地清除组织内炎症介质,打击学说（二次）“细胞因子风暴免疫调节阈值假说（Honor）
16、介质运送假说（Alexander）内皮细胞损伤学说,脓毒症在第三间隙：调节免疫内稳态,血流动力学器官低灌注 脓毒血症,内皮细胞衰竭凝血功能酸碱平衡紊乱,ARF，心衰肝衰、ARDS急性肺损伤骨髓功能抑制 脑损伤,多脏器衰竭,死亡,CBP治疗良好时机,CBP不良时机,.I:Berl T,et al.Ann Intern Med.2003;138:542-549.R:Bernner B-M,et al.N Engl J Med.2001;345:861-9.,治疗时机与预后的关系,CBP靶时机选择：立足过程看问题,感染性因素非感染因素内毒素,探索CBP最佳实践窗口撤机的指征,CBP撤机的指征（参考）
17、,5:抗生素有效浓度的影响,CBP治疗超滤液中抗生素浓度与血浆水平相近,血液中水溶性抗生素丢失,维持有效血药浓度,根据置换液剂量及药代动力学，调整抗生素剂量,原因,措施,高容量血液滤过 HVHF,3-6 L/h for 24 h,4-6 L/h for 6 h&2L/h for 18h,持续高流量,间断高流量（脉冲式）及持续低流量,CHVHF,PHVHF,治疗计划：探索CBP最佳实践窗口,CRRT,ECLS,SCUF,LiverSupport-HVHFCPFA-CAST,MOST,CBP最佳实践窗口,稳定、均衡、持续调节免疫内稳态,改善器官或细胞生存内环境,提高脓毒症救治水平,治疗思维,技术措施,CBP,结论：SSC，我们能够起死回生！,医者与其说是职业，不如说是使命！,
