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1、多基因遗传病 原发性高血压遗传机制研究进展,一、概述二、EH的定义三、EH的遗传模式四、EH的分子遗传学研究进展五、EH相关基因研究六、问题与展望,一、概述：原发性高血压（essential hypertension，EH）占高血压病的90%95%，是常见的心血管疾病，也是脑卒中、心肌梗死和晚期肾功能衰竭等致死性疾病的独立危险因素。EH系多基因、多因素引起的高度异质性疾病，具有遗传迟滞性、易感基因外显不完全及基因型和表型不相对应等临床特点。因此对EH这类“复杂性状”疾病的遗传学研究较单基因遗传病难得多。,原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传
2、性疾病，它是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。以往EH的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因。,二、定义：原发性高血压（essential hypertension）是以血压升高为主要临床表现，伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征。高血压是多种心、脑血管、肾脏疾病等的重要病因和危险因素。,心肌肥厚,脑出血,肾脏损伤,三、EH的遗传模式群体中个体血压的变异是一种质量性状，还是一种连续分布的数量性状？这个问题曾在60年代引起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传模式，即寡基
3、因模式和多基因模式。前者指血压的升高与一种或几种主效基因的作用有关，而后者涉及许多微效基因的累积效应。随着分子遗传学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因模式的单基因遗传性高血压，而且对高血压病有了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式。,四、EH 的分子遗传学研究进展 近年来,随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应用,其遗传机制研究取得了重要进展。(一)EH 是“基因-基因”与“基因-环境”相互作用 的产物(二)EH 遗传机制研究的策略和方法,(一)EH是“基因-基因”与“基因-环境”相互作用的产物1、EH 具有遗传性,因其具备以下特征：(1)家
4、族聚集倾向:研究发现,EH患者的一级亲属更易患高血压;55岁前发病的EH患者中,有EH家族史者高出无家族史者3.8倍之多;(2)同卵双生子发病一致性;(3)种族差异性:研究显示,黑人更易患高血压,具有高血压的种族素质。,2、EH 为多基因共同作用的产物,这一观点已得到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的数量性状特征。这些基因既具有各自独立的效应,呈显性或隐性遗传,又相互作用,并通过分子、细胞、组织、器官等不同水平的数种中间表现型(intermediate phenotype,IP)的介导,最终导致血压升高。,阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。,患者,正常人,有人曾提出阈
5、值的概念,即只有相关基因的共同作用达到一定程度方能引起血压升高。据报道,约30%60%的血压变异可归因于基因的作用。,3、EH 亦受环境因素的影响,如钠、钾、钙等的摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕药等。环境因素通过与基因的相互作用对血压产生影响:(1)影响基因表达:以钠的摄入为例,有研究显示,正常个体在高钠摄入时肾素基因的表达相应减弱,以使肾排钠增加,从而防止血压升高。而某些EH患者缺乏此保护机制;(2)作用于基因产物:如过量摄入甘草时,甘草可直接抑制11OHSD（11羟固醇脱氢酶）的活性,产生类似于AME(11OHSD先天性缺陷)的临床表现。,总之,EH 是“基因-基因”与“基因-环境
6、”相互作用所致的多基因遗传性疾病。正因为有多种因素参与,赋予其既具有遗传异质性,又具有临床异质性的特征。,(二)EH 遗传机制研究的策略和方法如何“找到”EH 的相关基因:多基因遗传性疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学研究的前沿,功能克隆、候选基因策略、定位克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。EH 的相关基因研究多采用候选基因策略。EH 的遗传分析方法:（1）连锁分析（2）相关分析,(1)连锁分析:根据重组率来计算两基因之间的染色体图距称为连锁分析。主要包括:家系连锁分析:又称Lods 分析,可以提供标记位点与疾病之间距离的信息。家系选择是该方法的关键所在。受累同胞对分析（ASP）:
7、是目前较为流行的非参数分析法,为连锁分析的一种特殊形式,属于“等位基因共享”范畴。通过比较对子之间是否随机地“共享”了某一点上相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与该位点连锁。其优点在于不受遗传方式的影响。,（2）相关分析 是基于群体中无血缘关系的病例组与表现型正常的对照组在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的分析方法。其优点在于不仅可以检测主效基因效应，还可以观察微效基因效应，后者正是连锁分析的缺陷所在。严格选择对照是该方法的关键所在。,五、EH的相关基因研究1、血管紧张素原（AGT基因）2、肾上腺素受体（AR基因）3、G蛋白3亚单位（GNB3）基因4、Adducin 亚单位基因,
8、1、血管紧张素原（AGT基因）人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。1992年，有学者最先报道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不一致的研究报道。
9、在中国汉族EH研究中亦为阴性结果。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。,2、肾上腺素受体（AR基因）目前已知至少5种亚型AR基因与EH发病的关系进行了研究，包括1A-、2A-、2B-、2-和3-AR等，其中被认为最有意义的是2-AR基因。人2肾上腺素受体基因定位于5q32-34。目前认为2-AR基因突变可能参与盐敏感性高血压的发病。,3、G蛋白3亚单位（GNB3）基因 人G蛋白3亚单位基因定位于12p13。研究显示，EH患者该基因的T825等位基因频率明显增高，且与EH的左心室肥厚程度有关。虽然有一些不一致的报道，但目前认为GNB3基因突变可以解释一部分EH的发病。,4、Adducin 亚单位基因 多项研究中均发现该基因Gly460Trp多态性与EH相关，且影响肾排钠功能。但对不同人群研究结果并不一致。,六、问题与展望 尽管高血压的遗传机制研究取得了较大进展,特别是克隆了一些单基因遗传性高血压的致病基因,但EH 的相关基因研究不尽如人意。究其原因主要是由于EH 具有多基因决定性、遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点,阻碍了对其遗传机制的深入研究。但随着人类基因组织计划的逐步实现和生物新技术的应用，高血压遗传机制研究有望取得突破性进展。,谢谢大家！,
