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1、治疗2型糖尿病药物的研究新进展,药剂科：师文涛,一、2型糖尿病的简介,2型糖尿病是一种慢性病，是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。,0.1%0.2%,超过5%,5%,95%,2型糖尿病可发生在任何年龄，但多见于成年，常在40岁以后起病。2型糖尿病早期不需要胰岛素治疗，随着病情的发展，一部分患者需要用胰岛素控制血糖、防治并发症和维持生命。有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，进餐后3-5小时后，血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。,2型糖尿病的主要并发症,1）肾脏病变2）眼病3）心血管病4）神经病变5）骨骼病变6）外周神经病变,肝脏靶向器官,肌肉靶
2、向器官,脂肪组织靶向器官,胰岛素抵抗,胰岛素敏感性降低,在遗传因素的角度上分析，引起上述生物学过程中有关环节也可能是多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗是多种基因细微变化叠加效应的后果。,环境因素,摄食过多,体力劳动过少,导致,肥胖,引起,代谢和细胞因子异常,游离脂肪酸、TNF-、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等,抑制,胰岛素信号转到途径,细胞功能缺陷,2型糖尿病的细胞功能缺陷主要表现为,1）胰岛素分泌量的缺陷。,2）胰岛素分泌模式异常。,胰岛素分泌量的缺陷,随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多（但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的）；但当空腹血
3、糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。,胰岛素分泌模式异常,静脉葡萄糖耐量试验中第一时相胰岛素分泌减弱或消失,胰岛素脉冲式分泌削弱,口服葡萄糖耐量试验中早期胰岛素分泌延迟、减弱或者消失,胰岛素原和胰岛素的比例增加,葡萄糖毒性和脂毒性,高血糖,高血脂,降低,胰岛素敏感性和损伤细胞功能,葡萄糖毒性和脂毒性,3 治疗2型糖尿病的传统药物,目前治疗2型糖尿病的方式主要还是控制血糖的含量，使用一些降糖药物进行对血糖的调控。,1）磺酰脲类降糖药（格列美脲）2）非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药（瑞格列奈）3）双胍类降糖药（二甲双胍）4）-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）,1）磺酰脲类降糖药,近年来研究证明磺脲
4、类降糖药作用的机制主要有6个方面：,刺激胰岛素分泌，通过与胰岛细胞膜上受体样结构结合，关闭钾通道，引起细胞去极化，促使电压依赖型钙通道开放，钙离子内流而刺激胰岛素分泌,增加周围组织对胰岛素的敏感性,减少肝糖原的产生,作用于细胞内颗粒上的磺脲类药物的受体，使颗粒膜上的离子传导发生变化，出现排粒作用。磺脲类的基本结构是磺基与脲酰基结合决定降糖作用，而辅基的改变决定不同磺脲类降糖药作用的强度和时间。,对水排泄的影响 格列苯脲和氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌，增加游离水的重吸收，可用于尿崩症。,影响凝血功能 格列齐特和格列波脲有抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶活性的作用，还能降低微血管对血管活
5、性胺类的敏感性。,自50年代以甲磺丁脲和氯磺丙脲为代表的第1代磺脲类降糖药应用以来，至今依然是治疗糖尿病的一线药物。90年代中期上市的格列美脲。降糖活性更为突出，且兼具胰岛素增敏作用。,格列美脲,2）非磺脲类促胰岛素分泌的降糖药,非磺脲类促胰岛素分泌降糖药（NSUR）的作用靶位与磺酰脲类药相同，但结合的区域不同。代表性药物有：瑞格列奈、那格列奈等。,瑞格列奈,3）双胍类降糖药,双胍类,增加基础状态下糖的无氧氧化,抑制肠道内葡萄糖的吸收,减少肝糖输出,降血脂,增加胰岛素受体的结合和受体后作用,胰岛素抵抗,此类药物代表性药物：二甲双胍。,二甲双胍,4）-葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机
6、制是竞争性抑制位于小肠的各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减少肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，可以说明增加胰岛素的敏感性。,目前应用与临床的药物有，阿卡波糖、米格列醇、保格糖、乙格列酯等。,阿卡波糖,4 治疗2型糖尿病的新药物,1）胰岛素增敏剂（吡格列酮）2）钒元素的化学性质和降糖作用 钒的基本化学性质 促进葡萄糖通过细胞膜向靶细胞内转运 促进葡萄糖氧化和磷酸化 促进糖原合成，抑制糖异生 增加胰岛素作用效率，改善胰岛素抵抗,4.1 胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂也称之为噻唑烷二酮类，通过结合和活化过氧化物酶增殖
7、体激活受体（PPAR-），PPAR-被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生和转运，利用已经脂肪代谢的调节，可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗，改善糖代谢。胰岛素增敏剂可通过上述调节促进脂肪与骨骼肌细胞的过氧化物增殖体激活受体活性，使胰岛素敏感性增强，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，并促进脂肪消耗，在减少胰岛素用量的同时还发挥降糖与降脂的双重效应，其中吡格列酮的降脂效应最为显著。从机理上来看是目前最有应用前景的药物，有可能实现血糖的长期控制。,胰岛素增敏剂虽然与磺脲类口服降糖药及胰岛素联用疗效比较可靠，能够更好地控制糖尿病，但是胰岛素增敏剂只有在胰岛尚有一定的分
8、泌胰岛素功能时，才能发挥其应有的功能。,吡格列酮,2）钒元素的化学性质和降糖作用 钒的基本化学性质,钒是一种过渡金属，是人体必需微量元素之一，其含量约占地壳构成的0.02%。钒在人体内的含量约为0.10.2mg。常见化学价为+2+5，其中+5价最为稳定。当pH值小于3.5时，钒多以氧钒根(VO2+)形式存在；体液条件下(pH 48)，偏钒酸根(VO3-)或正钒酸根(VO43-)形式存在，而后者的结构与磷酸根(PO43-)极为相似，并存在竞争性关系。VO3-经离子转运系统或自由进入细胞后，在胞内被还原型谷胱甘肽(GSH)还原成为VO2+(+4价氧化态)，即氧钒根离子(vanadyl)。由此可见，
9、钒的水溶液化学性质较为复杂。,促进葡萄糖通过细胞膜向靶细胞内转运,葡萄糖可自由通过肝细胞膜，但进入骨骼肌、心肌和脂肪细胞时需要细胞膜上的载体系统。Okunura等利用大鼠骨骼肌膜囊泡研究钒酸盐对D-葡萄糖摄取的影响，发现10mmol/L的钒可使肌膜囊泡对D-葡萄糖的摄取增加45倍，实验培养液中低浓度的ATP使载体不能发生转移，由此推测钒可以通过增加葡萄糖载体的内在活性而促进葡萄糖的转运。,促进葡萄糖氧化和磷酸化,钒促进葡萄糖的有氧氧化，Tolman等用胰岛素和钒酸盐分别刺激游离脂肪细胞，发现钒酸盐可增加糖氧化。钒酸盐不仅能增加葡萄糖的磷酸化。葡萄糖在体内利用的第一步是在葡萄糖激酶的作用下形成6
10、-磷酸葡萄糖。,促进糖原合成，抑制糖异生,Tamura等观察脂肪细胞合成时，钒酸盐不但可促进糖原合成，而且可能与胰岛素有着相同的作用机制。糖异生的原料主要是乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸，钒酸盐可以促进乳酸氧化，加强丙酮酸的脱氢酶活性，从而使糖异生减少。大量实验表明STZ糖尿病大鼠肝糖原的含量级糖原合成酶的活性下降，经过钒酸盐的治疗可恢复其正常水平。,增加胰岛素作用效率，改善胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是型糖尿病的主要特点，目前没有有效的治疗方法。Goldfin 等使用偏钒酸钠对5例1型糖尿病和5例2型糖尿病给予治疗。发现为葡萄糖的非氧化代谢增加，而葡萄糖氧化代谢和胰岛素对肝糖生成的抑制没有变化。T
11、akeshita等对 ob/ob 小鼠建立肥胖型2型糖尿病模型，口服 VO(opt)(2)连续治疗15d后，糖尿病小鼠的血糖、胰岛素和甘油三酸脂等明显下降，而且糖耐量得到了很好的改善，说明VO(opt)(2)可以通过增加胰岛素作用效率发挥治疗作用。,综上，钒化合物的降糖效应有如下特点：可减少胰岛素抵抗；,钒酸盐具有降糖作用,停止用药仍然具有降糖作用,减少胰岛素抵抗,可以口服和注射给药,与胰岛素具有协同降糖作用,5 展望,对于不同类型的药物进行分析，以及对2型糖尿病病理和生理认识水平的不断提高加深了人们对如何使用糖尿病药物的认识。如何使血糖达到和保持正常水平，同时避免了因治疗而引起的低血糖的困扰。因此钒酸盐经过进一步改造后有望成为新一代的降糖药。,Thank you！,
