泌尿及男性生殖系统肿瘤09进修生课课件.ppt

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1、前列腺癌膀胱癌肾癌睾丸生殖细胞肿瘤,泌尿及男生殖系统肿瘤,恶性肿瘤发病情况-美国,恶性肿瘤死亡情况-美国,泌尿及男生殖系统肿瘤-发病与死亡（美国）,诊断时分期,前 列 腺 癌,流行病学,发病率随年龄增长，80岁以上检查前列腺半数有癌病灶，但实际临床发病者远低于此发病有地域和人种的差异 加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高 中国、日本及前苏联国家最低 美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高我国前列腺癌发病率呈上升趋势 1993年 1.71/10万人口 1997年 2/10万人口 2000年 4.55/10万人口,致病因素,迄今不明 遗传因素 环境因素 前列腺淋病、病毒及衣原体感染 高脂肪饮食 职业因素（过

2、多接触镉）,临床表现,常见的症状：(1)梗阻症状(2)转移症状(3)全身症状消瘦乏力、低热、进行性贫血、恶病质或肾功能衰竭。,诊断方法,前列腺直肠指诊(DRE)/经直肠或会阴穿刺活检良性前列腺肥大手术标本连续切片检查，可发现早期癌前列腺特异性抗原（PSA)：总阳性率70%，晚期90%前列腺特异性酸性磷酸酶（PAP）：阳性率约60%，晚期80-90%前列腺B超、CT、MRI有助于分期,前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为 15，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。,Gleason分级,临床分期,TNM分期（AJ

3、CC 2002）Jewett分期,TNM分期,Tx 原发肿瘤不能评价 T0 无原发肿瘤证据 T1 无临床症状,直肠指诊未触及肿瘤,影像学检查未见占位性病变 T1a 在偶然的组织学检查时发现,瘤组织被切除组织的5%T1b 在偶然的组织学检查时发现,瘤组织被切除组织 的5%T1c PSA检查异常,并经针刺活检证实有前列腺癌,原发肿瘤(T),TNM分期,T2 肿瘤局限在前列腺 T2a 肿瘤侵及范围一叶的1/2 T2b 肿瘤侵及范围一叶的1/2,但肿瘤局限在一侧叶内 T2c 肿瘤侵及二侧叶T3 肿瘤扩展超过前列腺包膜 T3a 肿瘤扩展超过前列腺包膜(单侧或双侧)T3b 肿瘤侵及精囊T4 肿瘤固定或侵及

4、除精囊外的邻近结构:膀胱颈、尿 道外括约肌、直肠、肛提肌和或骨盆侧壁,TNM分期,真盆腔内的淋巴结为区域性淋巴结,其他均为远处淋巴结 Nx 不能评价区域性淋巴结 N0 无区域性淋巴结转移 N1 有区域性淋巴结转移 MX 不能评价远处转移的有无 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 远处淋巴结转移 M1b 骨转移 M1c 其他部位转移,区域性淋巴结(N),远处转移(M),TNM分期,GX 组织病理学分级不能评价 G1 高分化(Gleason 2-4)G2 中分化(Gleason 5-6)G3 低分化或未分化(Gleason 7-10),组织病理学分级,Jewett分期,A期:临床上不能检出,

5、前列腺手术偶然发现 A1 局灶性且分化好 A2 中分化或低分化或前列腺内多个病灶B期:肿瘤局限于前列腺内 B0 指诊不能触及肿物,PSA检测发现 B1 单个结节,局限于一叶 B2 一叶内多个结节或两叶受侵,Jewett分期,C期:肿瘤穿破前列腺包膜,侵及前列腺周围结构,精囊受侵 C1 肿瘤穿破前列腺包膜 C2 侵及前列腺周围结构,导致膀胱出口、输尿管梗阻D期:转移性病变 D0 临床检查病灶局限于前列腺,但血酸性磷酸酶持续性升高 D1 区域淋巴结转移 D2 远处淋巴结转移，骨、内脏器官转移 D3 D2病人内分泌治疗后复发,诊断时的分期,（Jemal A.Cancer Statistics 200

6、8）,（Jemal A.Cancer Statistics 2008）,五年生存率,诊断时分期与5年生存率,治 疗 原 则,T1-2N0M0可选择单纯观察,或放疗,或根治性前列 腺切除术 T3-4单纯手术的效果差，通常选用放疗+内分泌 或单纯内分泌治疗 转移性前列腺癌，内分泌治疗或化疗为主，辅 以放疗或核素治疗,ASCO 2007,内分泌治疗(激素剥夺治疗,ADT)全身化疗,前列腺癌内科治疗,双侧睾丸切除（手术去势）,可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。,激素剥夺治疗（ADT）,人工合成的促黄体生成素释放激素，和手术去势同样有效。药物：亮丙瑞林、戈舍

7、瑞林、曲普瑞林不良反应包括:性欲低下、面部潮红、皮疹及注射部位有硬结注意事项:在注射LHRH类似物后，血清睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，但有10的患者睾酮不能达到去势水平。单用LHRH类似物治疗有明显转移的患者,有出现雄激素“反跳”相关症状的危险,应该在LHRH类似物之前或同时给予抗雄激素治疗,并继续联合应用至少7天。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH类似物，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。,LHRH类似物(药物去势),激素剥夺治疗（ADT）,LHRH拮抗剂,药物：阿巴瑞克给药后与垂体LHRH受体快速而完全结合从而

8、迅速降低LH、FSH和睾酮的水平而不会出现“反跳”现象。最严重和威胁生命的不良反应是过敏反应。目前仅限于晚期有症状的前列腺癌和没有其他治疗选择的患者。并且需要在给药后进行严密监测。,激素剥夺治疗（ADT）,雌激素,作用机制：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺癌细胞的直接毒性。最常用的雌激素是己烯雌酚。口服己烯雌酚1mg/d、3mg/d或5mg/d，可以达到与去势相同的效果心血管方面的不良反应明显。尽管应用小剂量己烯雌酚（如1mg/d），且同时应用低剂量华法林（1mg/d）或低剂量阿司匹林（75100mg/d）预防，但是心血管方面的不良反应发生率仍

9、较高，因此，在应用时应慎重。,激素剥夺治疗（ADT）,抗雄激素药物,机制：主要通过与睾酮和双氢睾酮竞争性结合前列腺癌细胞核相应受体，促进凋亡，抑制前列腺癌细胞生长。均为口服给药。根据其化学结构分为两类，类固醇类药物（包括环丙氯地孕酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮）。该类药物除了在外周阻断睾酮受体，还有孕激素的活性，作用于垂体，抑制LH、FSH的释放，抑制肾上腺的活性。由于其可降低血中睾酮水平，不良反应包括性功能障碍。男性乳房发育很少见。另外还有心血管和肝脏毒性。非类固醇类药物（主要有比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺）。该类药物不降低血中睾酮水平，因此患者生活质量和治疗的依从性都优于去势。这三种药之间虽然

10、没有直接对比，但比卡鲁胺（康士得）的安全性和耐受性更优于其它两种药物。单用抗雄激素治疗疗效不如药物或手术去势，不推荐。,激素剥夺治疗（ADT）,完全雄激素阻断(CAB),目的是同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。常用的方法为手术或药物去势加抗雄激素药物。对转移性前列腺癌，CAB与单用去势治疗相比仅有很小的益处。没有证据支持三药雄激素阻断治疗(非那雄胺或度他雄胺加上联合雄激素阻断)。经药物或手术去势后,血清雄酮水平未得到足够抑制,(低于50ng/ml),可考虑联合其他方法(雌激素抗雄激素或类固醇),但临床意义还不明确,激素剥夺治疗（ADT）,间歇性ADT的优点包括提高患者生活质量，可能延

11、长雄激素依赖时间，可能有生存优势，降低治疗成本，目前被广泛应用，但长期效果还没得到证实。,间歇性ADT,激素剥夺治疗（ADT）,ADT期间的监测/随访,（1）对于所有计划给予1年以上ADT的患者，在治疗前均应进行内科方面的综合评估，特别是吸烟史和糖尿病史。ADT期间经常发生代谢性综合症（高血压、糖尿病和/或体重增加）。认识和治疗这些疾病可减轻ADT的不良反应。（2）药物或手术去势的患者有发生骨质疏松的危险。基线状态时应进行骨密度检查，尤其是计划进行长期ADT的患者。（3）长期ADT的患者推荐补充钙（500mg/d）和维生素D（400IU）。（4）患骨质疏松/骨质减少的男性，强烈推荐进行双磷酸盐

12、治疗（唑来磷酸、帕米磷酸二钠、阿伦磷酸钠、雷洛西芬或托瑞米芬）,激素剥夺治疗（ADT）,常用内分泌治疗药物,亮丙瑞林 3.75mg，每4周1次皮下注射戈舍瑞林 3.6mg，每4周1次腹部皮下注射曲普瑞林 0.1mg，每4周1次肌内注射氟他胺 250mg tid尼鲁米特 300mg/d，连服4周后减为150mg/d比卡鲁胺 150mg/d阿巴瑞克 100mg 臀部肌肉注射第1，15，29天，以后每4周1次己烯雌酚 1-3mg/d,激素非依赖前列腺癌,对二线内分泌治疗仍有反应，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）对二线内分泌治疗无反应或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌（

13、HRPC）HRPC的定义：应同时具备以下-：血清睾酮达去势水平（50ng/dl）；间隔2周连续3次PSA升高；抗雄激素治疗撤退4周以上；二线内分泌治疗期间PSA进展；骨或软组织转移病变有进展。HRPC患者中位OS 7.5个月至27个月（根据不同临床特点预后不同）,二线内分泌治疗化疗新药临床研究支持治疗,激素非依赖前列腺癌的治疗,AIPC的二线内分泌治疗,维持睾酮于去势水平的基础上，给予二线内分泌治疗包括：抗雄激素药物撤退 加用抗雄激素药物治疗 抗雄激素药互换 雌激素 酮康唑(抗真菌药，小剂量不引起雄激素的变化，大剂量可抑制睾丸和肾上腺激素的合成,每天1200mg，分6次口服，用药后24小时，血

14、中睾丸酮下降至去势水平，对前列腺癌所致的脊髓压迫症有快速缓解作用。缺点：停药后反跳快，肝毒性大)但所有这些治疗的随机临床研究并未证实可延长生存。,HRPC的化学治疗,1996年，米托恩琨：改善30%姑息性疗效2004年，多西紫杉醇：总生存提高20%-40%目前没有标准二线治疗方案,前列腺癌单药化疗的疗效,前列腺癌联合化疗的疗效,TAX-327(多中心 随机 期临床试验),泰索帝 75mg/m2 q3wk 10周期 强的松 5mg 口服 bid,米托蒽醌 12mg/m2 q3wk 10周期强的松 5mg 口服 bid,泰索帝 30mg/m2/wk 5 q6wk 5周期 强的松 5mg 口服 bi

15、d,1006例激素抗拒性 前列腺癌,随 机,A组:,B组:,C组:,M.A.Eisenberger et al ASCO 2004,*PSA降低50%持续4周,TAX-327(多中心 随机 期临床试验),结果,SWOG 99-16,泰索帝60mg/m2 d2(如果第1周期没有出现3-4度毒性反应，则泰索帝增至70mg/m2）雌二醇氮芥 280mg d1-5 每21天重复,米托蒽醌 12mg/m2(如果第1周期没有出现3-4度毒性反应，则米托蒽醌增至14mg/m2）强地松 5mg 口服 bid 每21天重复,770例 雄激素非依赖性前列腺癌,D+E组:,M+P组:,随机,D.P.Petrylak

16、 et al ASCO 2004,SWOG 99-16,结果,其它,泰素（Paclitaxol）+癌腺治（Estramustine）泰素120 mg/m2，静滴96小时，第1-4天 癌腺治600 mg/m2/天，口服，第1-21天 每3周重复，用3周期，有效率43%长春花碱（VLB）+癌腺治（Estramustine）VLB 4mg/m2，静滴，每周1次，用6周 癌腺治 10 mg/kg/天，分3次口服，用6周 每8周重复，用2周期，有效率54%,ASCO 2007,ASCO 2007,ASCO 2007,ASCO 2007,双磷酸盐治疗,去势后复发的转移性前列腺癌患者应考虑双磷酸盐治疗，可以

17、预防骨相关事件的发生，提高骨质密度。双磷酸盐治疗可导致肾功能不全、有牙齿疾患的男性患者可出现下颌骨坏死。双磷酸盐在新诊断的晚期前列腺癌治疗中的作用还没有确立，临床试验正在进行中。药物包括唑来磷酸（4mg每月1次）、帕米磷酸二钠(60-90mg每月1次)、阿伦磷酸钠(70mg每周1次或10mg/d)。,治疗导致的不良反应,所有有效的内分泌治疗都可导致性功能减退。睾丸切除术少见局部感染或血肿。LHRH类似物应用初期可导致疾病“反跳”，常伴潮红。抗雄激素治疗导致腹泻和肝功能损害。雌激素可导致血栓性静脉炎、体液潴留和心脏并发症。化疗副反应包括恶心、呕吐、粘膜炎、骨髓抑制和脱发。双磷酸盐治疗可引起发热、

18、肌肉关节酸痛、一过性低磷低钙血症等。,靶 向 治 疗,细胞凋亡:G3139 13-顺式-维甲酸+干扰素 EGFR抑制剂:gefitinib 抗血管生成:thalidomide bevacizumab,膀 胱 癌,流行病学,泌尿系统最常见的恶性肿瘤.发病有地区性和种族性：美国和西欧高，日本低，美国 的白人高于黑人。发病高峰年龄在50-60岁，发病率有升高趋势。在中国，据1990-1992我国22个省、市、自治区居民恶 性肿瘤死亡率及死因构成统计，膀胱癌世界标化死亡率 男性占第11位（189/10万），女性占第16位（056/10 万）。,病 因 学,吸烟及某些职业接触芳香胺很可能是重要的致病因素

19、。在从事联苯胺生产的男性工人中，膀胱癌发病率高达429.1/10万，标化发病率为180.29/10万。某些与芳香胺结构相似的药物，如非那西汀等。,诊 断 要 点,最常见的症状有血尿、脓尿、排尿困难、烧灼感和尿频、合并感染或病变侵犯深层时出现尿频。双合诊可扪及团块。显微血尿可能是本病的最早征候。膀胱或静脉尿道造影。尿细胞学检查如阳性，膀胱镜和经尿道切除活检可确诊。盆腔CT、MRI及B超声检查有助于病变分期。,病 理 分 型,90%以上为移行细胞癌。5%-10%为鳞癌(埃及血吸虫病流行地区发病率高）。2%-3%为腺癌。其它（平滑肌肉瘤、小细胞未分化癌等）。,TNM分期（AJCC6.0),TNM分期

20、（AJCC6.0),TNM分期（AJCC6.0),TNM分期（AJCC6.0),TNM分期（AJCC6.0),诊断时分期与5年生存率,治疗目的和治疗原则,非肌层浸润膀胱癌：减少复发和向浸润性膀胱癌发展 TURBt 膀胱内灌注化疗肌层浸润膀胱癌：保留膀胱能否不影响生存；高危患者辅助治疗能否提高治愈可能 根治性膀胱切除术+新辅助化疗辅助化疗 膀胱部分切除术放疗辅助化疗 经尿道膀胱肿瘤切除术+放疗转移性膀胱癌：延长生存，提高生活质量,化疗在膀胱癌中的地位,腔内灌注治疗新辅助化疗辅助化疗晚期患者姑息化疗,局 部 治 疗,减少肿瘤复发的数目 降低手术切除过程中瘤细胞种植的机会 预防手术后复发,几种主要腔

21、内治疗药物对浅表膀胱癌的疗效,药物 例数 有效率（%）减少复发率（%）无病生存期（月）噻替哌（TSPA）1007 56 12 26阿霉素（ADM）1241 47 13-丝裂霉素（MMC）1157 50 15-卡介苗（BCG）402 75 44 39-60,局部常用药的给药方法,TSPA 30-60mg+N.S 60ml.每周1次，6-8 次MMC 40mg+N.S 60ml.每周1次共8 次，然后每月1次共12 次ADM 40mg+注射用水 60ml.每周1次共4次，然后每月1次共6次BCG 60-120+N.S 60ml.每周1次共6次，然后每2周1次共8次1990年美国FDA批准BCG为治

22、疗膀胱原位癌和T1病变的标准治疗方法，只有该方法失败后才考虑手术（约50%-70%患者的膀胱得以保留）。,全 身 化 疗,肌层浸润膀胱癌行全膀胱切除术，约40-50%的患者会远处转移，5年生存率36-54%T3-T4和（或）NM0膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25%-35%对含DDP方案比较敏感，有效率达60-70%，CR率达12-20%，10-20%获得长期生存,新辅助化疗,目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率患者人群：T2-T4a（II-III期）结果：死亡率下降12%-14%，5年生存率提高5%-7%，远处转移率降低5%，对于T3-T4a患者，其

23、生存率提高可能更明显。作为保留膀胱的手段，但这一方法备受争议 疗程尚无明确界定，但至少要用2-3个周期含顺铂的联合化疗,辅助化疗,临床T2或T3期患者根治性膀胱切除或膀胱部分切除术后，病理若显示淋巴结阳性或为pT3，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱，因此结果备受争议,单药治疗晚期膀胱癌的疗效,药物 例数 有效率（CR+PR%）BLM 79 5CBP 80 30DDP 320 30CTX 26 7ADM 248 175-FU 105 15VP-16 47 2MTX 236 29HD-MTX（57）（45）VM-26 64 11VLB 3

24、8 16VCR 42 14,联合化疗方案,方案 例数 CR+PR（%）DDP/CTX 113 25DDP/ADM 142 51DDP/ADM/CTX 351 46DDP/ADM/5-FU 44 44DDP/WM-26 41 51DDP/MTX 60 46DDP/VLB/ADM/MTX 83 67DDP/MTX/VLB 50 56ADM/CTX 56 23MTX/CTX/ADM 38 39MTX/VLB 47 40GEM/DDP 28 57,M-VAC方案（Memorial Sloan-Kattering癌症中心）,MTX 30mg/m2,静脉滴注，第1、15、22天VLB 30mg/m2,静脉

25、滴注，第1、15、22天ADM 30mg/m2,静脉滴注，第2天DDP 70mg/m2,静脉滴注，第2天 每四周重复，用2-4周期注：1.如患者曾做过盆腔照射超过2500cGY,ADM的剂量减少到15mg/m2 2.如白细胞小于2.5109/L，血小板小于100 109/L，或有黏膜炎，第22天的药物不用,CAP方案,CTX 650mg/m2,静脉冲入，第1天ADM 50mg/m2,静脉冲入，第2天DDP 70-100mg/m2,静脉冲入，第1天（水化）每4周重复，用2-4周97例 CR36%，PR28%，有效率64%。,GP方案,GEM 1000mg/m2，静脉输入30分钟以上，第1，8，1

26、5天DDP 70mg/m2，静脉输入，第2天 每4周重复，用2-3周期,N=405GP vs.M-VACOS无差别（HR,1.04;95%CI=0.82-1.32;P=.75),TTP无差别(HR,1.05;95%CI=0.85-1.30)ORR无差别(GC,49%;MVAC,46%).,von der Maase H,Hansen SW,Roberts JT,et al.:Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic b

27、ladder cancer:results of a large,randomized,multinational,multicenter,phase III study.J Clin Oncol,2000,18(17):3068-77,不良反应比较,治疗相关死亡GC 1%，MVAC 3%GC组3/4 贫血(27%v 18%)和血小板减少(57%v 21%)更多，但出血并未见增加MVAC组3/4 中性粒细胞下降(82%v 71%),粒缺性发热(14%v 2%),粒缺致脓肿(12%v 1%),3/4 粘膜炎(22%v 1%)，食欲下降(55%v 11%)更多见,结论,GC 与MVAC相比，生存率

28、相似，而毒性更低，应作为局部晚期和转移性TCC新的标准治疗,替代方案,PTX+DDPGEM+PTXGEM+DTXDDP+GEM+PTXDDP+GEM+DTXGFR60ml/min的患者，用CBP代替DDP，但疗效是否相同缺乏证据对于肾功能处于边缘状态的患者，可将DDP分为2次给与，但疗效是否受影响还不清楚,肾 癌,流行病学,90%为肾细胞癌、85%为透明细胞癌占成人恶性肿瘤发病率的2%发病率以每年2%的速度递增美国估计2008年：新病例 54,390例，死亡 13,010例,美国肾癌发病率变化趋势,中国肾癌发病率:大城市上升明显,北京19982002年肾癌发病率:男性6.8/10万,占3.1%

29、,第10位 女性3.6/10万,占1.7%,占第15位,-中国部分市县恶性肿瘤的发病与死亡第3卷(1998-2002),台湾肾癌发病率变化,病因学,病因未明危险因素 吸烟 肥胖 遗传因素：占肾癌总数的2%4%，最常见为VHL基因突变导致透明细胞癌,病理分型,Proximal Nephron,Distal Nephron,透明细胞癌(75%)LOH-3p25 VHL mutation(40-60%)Hypermethylation(5-20%),乳头状癌(15%),Type 1 c-met mutation,Type 2 FHmutation,嗜酸细胞瘤(5%),集合管癌、未分化癌,嫌色细胞癌(

30、5%),肾细胞癌:组织学和分子生物学特点,至少清扫8个LN,NEJM，2005，353，23:2478,肾癌分期与预后,NEJM，2005，353，23:2478,肾癌分期与预后,总的5年生存率65.5%1996-2003年SEER,预后因素,肿瘤分级（G）局部侵犯范围（T）有无淋巴结转移（N）诊断时有无远处转移（M）-最常转移部位：肺、骨、脑、肝、肾上腺,临床表现及诊断,血尿、腰部肿块、腰痛转移导致的骨痛、淋巴结肿大、肺转移引起的肺间质改变、纵隔淋巴结肿大。20%30%患者诊断时已有转移发热、体重下降、贫血、精索静脉曲张年轻患者肾癌应考虑到VHL综合征（遗传咨询）CT、代谢方面检查：钙、肝功

31、、血常规、尿常规、肌苷,肾癌综合治疗,局限期和局部进展性肾癌-外科手术+辅助治疗？进展期/转移性肾癌-外科手术：可切除的原发灶（减瘤）、孤立 的转移灶-内科治疗：传统手段:免疫治疗,化疗,免疫化疗 分子靶向治疗,外科手术仍是根治的唯一手段 根治性肾切除 保留肾单位的肾癌切除术 经腹腔镜肾切除术局部治疗 动脉栓塞,射频消融或冷冻消融,r刀 适应症:不能耐受手术的患者,20%30%局限期患者术后复发肺转移最常见：50%60%中位复发时间术后12年，多数发生在3年内术后无病间期越长预后越好,初始治疗和分期,肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限,1.Jocham D et al.Lancet.2004;3

32、63:597-599;2.Kjaer M et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1987;13:665-672;3.Pizzocaro G et al.J Urol.1987;138:1379-1381;4.Galligioni E et al.Cancer.1996;77:2560-2566;5.Messing EM et al.J Clin Oncol.2003;21:1214-1222;6.Clark JI et al.J Clin Oncol.2003;21:3133-3140.7.Atzpodien J,et al.Br J Cancer,2005,9

33、2(5):843-6,肾癌根治术后的辅助治疗:作用有限,1.Jocham D et al.Lancet.2004;363:597-599;2.Kjaer M et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1987;13:665-672;3.Pizzocaro G et al.J Urol.1987;138:1379-1381;4.Galligioni E et al.Cancer.1996;77:2560-2566;5.Messing EM et al.J Clin Oncol.2003;21:1214-1222;6.Clark JI et al.J Clin Onco

34、l.2003;21:3133-3140.7.Atzpodien J,et al.Br J Cancer,2005,92(5):843-6,术后辅助治疗无明确的疗效证据术后放疗无益处，即使是有淋巴结转移或不完全切除的患者,晚期肾癌的治疗,重视外科手术的作用：可能获得长期生存 原发灶切除 转移灶的切除以全身内科治疗为主-传统的治疗手段 免疫治疗 化疗 免疫化疗-分子靶向治疗-研究性手段 疫苗 非清髓性造血干细胞移植,美国FDA批准的治疗 高剂量IL-2 sorafenib sunitinib testirunimus everolimus bevacizumab+IFN 其它常用的治疗方法:IFN

35、 低剂量IL-2 化疗 研究性方法 其它的分子靶向药物 疫苗 非清髓性造血干细胞移植,传统治疗的疗效,无标准的二线治疗,IL-2的用法:高剂量（HD）-IL2:60-72万IU/kg，ivgtt15分钟，q8h,连用14次，休5-9天 后重复给予14次为一个疗程。低剂量（LD）-IL-2:用法不一-7.2万IU/kg，ivgtt15分钟，q8h,连用14次，休5-9天后 重复给予14次为一个疗程-5 MIU/m2,iv bolus,q8h,每周5天,连续4周-12.5万IU/kg,皮下注射,qd,每周5天,连续5周-18 MIU/m2,civgtt,每周连用5天,HD-IL-2严重的毒副反应,

36、度毒副反应 低血压74%,精神异常 28%,心肌缺血/心机梗塞4%,呼吸困难17%,恶心/呕吐25%,总胆红素异常21%,腹泻 22%,肌酐升高14%,黏膜炎4%,败血症6%,胃肠道出血4%,血小板减少21%,肠穿孔 1%,贫血18%治疗相关死亡率早期4%,以后降至1%以下HD-IL2 严重的毒性反应,需强有力的支持治疗和重症监护手段,限制了其普遍的应用,肾癌发病的分子机理,EGFR 高表达:60%-90%VHL基因突变或失活.肾透明细胞发生率 80%,其它亚型少见 VHL基因失活的下游事件:-HIFa(缺氧诱导因子)-缺氧诱导基因高表达,包括:VEGF,PDGF,TGF-a,GLUT-1,C

37、AIX PTEN抑癌基因表达下降,引起:-PI3K,AKT,mTOR信号传导通路的过度激活-mTOR的高表达又可促进HIF的高表达 HIFa:乏氧诱导因子；CAIX:碳酐酸酶IX;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,目前用于临床的靶向治疗药物,Sunitinib(SU11248)SorafenibTemsirolimus(CCI-779)EverolimusBevacizumab+IFN,Motzer RJ,et al J Clin Oncol 1999;17:25302540Hudes G.NEJM,2007,356(22):2271-2281.,1.00.80.60.40.20,012345

38、67891011121314151617,Years following systemic therapy,Proportion surviving,All(670 patients,57 alive)Median survival:10 monthsCI:(9,11),22,53,25,比例(%),较差,中度,较好,预后分级,4,10,20,中位 OS(月),晚期肾癌预后因素,-MSKCC 预后模型,100,小分子吲哚酮化合物多种受体酪氨酸激酶抑制剂,针对:-VEGFR1、2、3-PDGFR、(血小板衍生的生长因 子受体)-C-KIT(干细胞因子受体)-FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)-CS

39、F-1R(集落刺激因子）-RET(胶质细胞原性亲神经营养因 子受体)竞争性抑制剂ATP结合位点-抑制磷酸化和激活-阻断信号传导,Sun L,et al.J Med Chem.2003;46:1116-1119.,舒尼替尼sunitinib,101,抑制新生血管形成,外周细胞,血管内皮细胞,肿瘤细胞,抗肿瘤增殖,sunitinib-双重抗肿瘤作用,KITFLT3RET,Sunitinib 50mg/d,for 4 weeks,2 weeks off,Primary endpoint:PFSSecond endpoint ORR OS adverse event,未治疗过的转移性肾透明细胞癌95%

40、为预后好和预后中等n=750,IFN 900 MIU,3 times/week,全球100个中心参加,III期随机对照试验,Sunitinib vs IFN as First-Line Therapy,结果,R.J.Motzer et al.Pro ASCO,2006,42:abstr LBA3,Sunitinib vs IFN as First-Line Therapy,Progression-Free Survival,Sunitinib,Median:11 months,(95%CI:10-12),IFN-,Median:5 months,(95%CI:4-6),Hazard Ratio

41、=0.415,(95%CI:0.320-0.539),P0.000001,No.at Risk Sunitinib:23590322No.at Risk IFN-:15242180,Time(months),Progression free survival probability,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Independent Central Review,Adapted from:Motzer R et al.Presented at:ASCO;June 2-6

42、,2006;Atlanta,GA.,Sunitinib vs IFN as First-Line Therapy,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,Time(months),Overall survival probability,IFN-(n=375)Median 21.8个月,No.at Risk Sunitinib:34119084151No.at Risk IFN-:29616266100,Overall Survival,*The observed P-value did not meet the pre-specified level

43、 of significance for this interim analysis.Adapted from:Motzer R et al.Presented at:ASCO;June 2-6,2006;Atlanta,GA.,Sunitinib vs IFN as First-Line Therapy,ORR:31%vs 6%,Sunitinib 二线治疗晚期肾细胞癌 两个II期临床试验 单组，不设对照 样本量相对较小 二线治疗获得较高的ORR和较好的PFS,RJ Motzer,et al.JAMA,2006,295(21):2516RJ Motzer,et al.JCO,2006,24(

44、1):16,结论：sunitinib对免疫治疗失败的有较高的有效率和较好的无进展生存*由研究者评价#由独立的疗效评价委员会评价,Sunitinib vs IFN as second-Line Therapy,口服、小分子、信号传导抑制剂,双通道针对多种激酶,-抑制 c-Raf和 b-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性-抑制VEGFR1、2、3,PDGFR-,Flt3 c-KIT的酪氨酸激酶活性,索拉非尼sorafenib,II期随机对照临床研究,晚期透明细胞癌未接受过全身治疗 N=189,Arm A:IFN 18 MU TIWArmB：sorafenib 400mg bid,sorafenib40

45、0mg bidsorafenib600mg bid,PD,Sorafenib vs IFN as First-Line Therapy,endpoint:PFS,结果,Sorafenib vs IFN as First-Line Therapy,TARGETs：试验设计,索拉非尼400 mg bid(n=451),安慰剂(n=453),主要终点生存时间 PFS次要终点:ORRQOL,入选标准透明细胞癌无法切除/或已转移过去的8个月里有一次 全身治疗失败ECOG 体力状态为0或1器官功能良好病灶可测量无脑转移Motzer预后高危组除外,中期分析后,允许安慰剂组进展的病人(216个)交叉接受sor

46、afenib治疗,Sorafenib vs IFN as second-Line Therapy,TARGETs 试验方法学设计,中期分析Data cut-off:2005.1.28 PFS分析，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受Sorafinib治疗交叉后6个月数据分析 Data cut-off:2005.11.30 OS 分析以 ITT 人群,Adapted from:Eisen T et al.Presented at:ASCO;June 2-6,2006;Atlanta,GA.,Sorafenib vs IFN as second-Line Therapy,TARGETs：中期分析,S

47、orafenib vs IFN as second-Line Therapy,交叉后6个月总生存分析,结论:虽然安慰剂组50%的病人疾病进展后交叉接受了 sorafenib治疗,Sorafenib组的总生存仍较安慰剂组提 高了30%,Sorafenib vs IFN as second-Line Therapy,Temsirolimus(CCI779),mTOR抑制剂(雷泊霉素哺乳动物靶点)Rapamycin(雷泊霉素)Rapamycin 的类似物 CCI-779(temsirolimus,Torisel):雷泊霉素酯化合物 RAD001作用机理:与免疫蛋白FKBP-12结合的复合物抑制mTO

48、R激酶活性抑制一些关键蛋白信号翻译的路径，阻断细胞周期中G1期 向S期进展。,高危晚期转移性肾细胞癌III期随机对照临床研究,晚期 RCC Poor risk:3 of 6 risk factors*未接受过全身治疗 N=626,arm A:IFN 18 MU TIWArm B:TEMSR 25 mg IV once/wkArm c:TEMSR 15 mg IV once/wk+IFN 6 MU SC TIW,Primary endpoit:OS,*the 5 Motzer criteria and 1 metastatic disease site,temsirolimus vs.IFNvs

49、 temsirolimus+IFN as fist-line therpy,结果,temsirolimus vs.IFNvs temsirolimus+IFN as fist-line therpy,最常见不良事件,结论：TEMSR单药一线治疗高危较IFN明显延长总生存.G.Hudes,et al.Pro ASCO,2006,42:abstr LBA4,temsirolimus vs.IFNvs temsirolimus+IFN as fist-line therpy,Bevacizumab 单药二线治疗,Primary end points:TTP and RRSecondary end p

50、oints:survival and safety,Progressive Metastatic RCC(IL-2 failure or ineligible)(N=116),Placebo(n=40),High-Dose Bevacizumab(10 mg/kg,q2wk)(n=39),Low-Dose Bevacizumab(3 mg/kg,q2wk)(n=37),Low-Dose Bevacizumab(3 mg/kg,q2wk),PD,PD,PD,Yang J,et al.N Engl J Med.2003;349:427-434,结果,总生存：无差别,Received long te