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1、卵巢早衰诊疗规范一、概述卵巢早衰(PrematUreoVarianfaiIUre,POF)的经典定义是:发生在40岁之前的、有持续性继发闭经的高促性腺激素性卵巢功能衰竭。更现代的观点认为,卵巢衰退可发生在青春期前，或与青春期同步发生，因此，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经。广义的卵巢早衰是指高促性腺激素性闭经，包括卵巢早衰和卵巢不敏感综合征(resistant/insensitiveovariansyndrome,ROS)OROs是指原发闭经或30岁前继发闭经，内源性促性腺激素升高，卵巢内有正常卵泡存在，但对外源性促性腺激素不敏感，因此卵泡不能发育成熟。ROs约占高促性腺激素性闭经的
2、10%20%。卵巢功能早衰多为永久性疾病，但是与女性的自然绝经不同，POF的卵巢功能可能并不都是永久衰竭，有高达1/5的女性可能部分恢复卵泡生长、排卵，自行受孕的概率为5%。因此，POF并不都意味着卵巢功能的完全丧失，有时只是意味着卵巢正常功能的停止。所以，有学者认为，POF术语不够准确,而使用卵巢功能不全(primaryovarianinsufi-CiencyzPOI)更能全面地表述这一疾病。关于卵巢早衰的发病率报道不甚统一，多数认为，女性人群的总体发病率估计为0.3%-0.9%,在原发性闭经女性中的发病率为10%28%,在继发性闭经女性中的发病率为5%10%。女性的平均绝经年龄存在着种族和
3、地区方面的差异，但多在50岁左右，一般人群中约88%的女性在45岁以后绝经，约9.7%的女性在45岁以前绝经(早绝经)，约1%的女性在40岁以前绝经(卵巢早衰)，约01.%的女性30岁以前绝经。二、病因学研究POF是高度异质性疾病，病因复杂，包括遗传因素、免疫因素、酶缺陷、外源性因素等以及无任何原因的特发性POF,相关研究较多。(一)遗传因素PoF和早绝经均有较高的家族遗传倾向，研究认为，它是常染色体或X连锁显性限制性遗传疾病。正常卵巢功能必须拥有2条正常的X染色体，X染色体上负载维持正常卵巢功能的区域或位点，X染色体的缺失及突变均会造成卵巢功能衰竭。1 .x染色体异常（1） X染色体整条的缺
4、失或增加:包括45,XO;嵌合型45,X0/46,XX;47XXX;48XXXX等，TUrner综合征最常见。可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，导致合子形成时缺失一条X染色体。XX染色体细胞系的比率与其性腺发育不全的严重程度有关。（2） X染色体的微缺失XP-,Xq-:目前发现的XP1.1.,Xq1.3末端缺失及XP21,Xq24末端缺失，均导致严重的卵巢功能衰竭。微缺失导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，缺失部位和严重程度可能与性腺皮质的分化程度有关。（3） X脆性染色体（fragi1.eX）的脆性部位位于X染色体长臂FMR1.基因外显子1的5/非翻译区（UTR）,通常在这个区
5、域有60次（654次）的CG重复序列，具有高度多态性。X脆性染色体前突变携带者CG重复序列达到60200次，POF的发生率比正常人高3倍;脆性X染色体综合征的CG重复序列200次定义为完全突变，表现为明显的精神损害。2 .线粒体DNA缺失线粒体基因缺失加速了卵泡细胞的凋亡，导致卵巢功能衰竭。研究发现，缺失基因的区域正好是影响线粒体呼吸链上主要酶的转录和合成的基因部位，使细胞内能量产生隙碍，进而影响卵泡细胞的生殖与凋亡，最终卵巢功能衰竭。3 .生育相关的常染色体基因突变DAZ1.1.基因位于3p24上，与人类生育能力有关，是调节女性生育能力和性细胞发育的候选基因，DAZ1.1.基因的突变可引起原
6、发性闭经及POF0抑制素（Inhibin）基因、促性腺激素受体（FsHR）基因、FsHb基因、AIRE基因及F0X1.2基因等的突变，都可能与卵巢早衰相关。（二）免疫因素与酶缺陷POF女性常合并自身免疫性疾病，在POF女性的原始卵泡、初级卵泡及生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸润，成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。免疫细胞所释放的细胞因子可能损害卵泡，加速了卵泡闭锁。POF女性的免疫调节及应答异常，淋巴细胞亚群失衡，CD8+、CD16+、T淋巴细胞数明显上升，CD4+/CD8+明显降低，考虑PoF与此相关。POF女性中45%可检出一种以上的自身免疫抗体，包括抗卵巢抗体、抗核抗体
7、、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体、抗透明带抗体、抗颗粒细胞抗体、抗粒膜细胞抗体、抗黄体细胞抗体，故而认为卵巢早衰是自身免疫性多腺体综合征的一部分。女性发生半乳糖血症后，因为半乳糖-I-磷酸盐尿苜转移酶(GA1.T)的缺乏导致半乳糖代谢障碍，当血清半乳糖和(或)血清半乳糖I磷酸盐升高时,可引起卵巢实质损害。胆固醇裂解酶、17.羟化酶和17-20碳链裂解酶的缺陷,会破坏雌激素合成，导致青春期延迟、原发闭经和促性腺激素水平升高，可形成POFo(三)外源性因素1.盆腔手术子宫切除、卵巢肿瘤剥除术、一侧卵巢切除术、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症手术等盆腔手术，如果损伤了卵巢周围的血液供应，或直
8、接损伤了卵巢组织，都可导致卵巢衰竭。2 .放疗和化疗腹部和盆腔放疗剂量1.5Gy(150rad)时，对卵巢功能多无影响;2.58Gy(250800rad)可减少卵巢储备能力，增加流产和POF概率，或发生暂时性P0F;8Gy(800rad)可导致POF;2030Gy(20003000rad)大多造成永久性POFo化疗药物首先破坏正处于增生状态的卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞等快速分裂的细胞，然后破坏卵泡各类细胞DNA,卵泡结构消失并纤维化，导致卵巢功能衰退。烷化剂和环磷酰胺对生殖细胞破坏较大。越是年轻的女性，卵巢功能在化疗后恢复的可能性越大。3 .环境因素及感染吸烟、大量杀虫药、长期服用抗风湿药物(如
9、雷公藤)，可能引起POF。儿童期及青春期的流行性腮腺炎、严重的化脓性或结核性及淋菌性盆腔炎，都可造成POFo(四)特发性POF将仍未找到明确病因的病例定义为特发性POFo由于卵巢不敏感综合征(ROs)的病因不明，可能与FSH受体缺陷有关，有学者将其归为特发性POF0三、病理生理女性胚胎在受精6周后，生殖细胞移走到生殖嶙，称卵原细胞，并进行有丝分裂而扩大卵原细胞群。胎儿3个月开始，不断有卵原细胞进人减数分裂,成为初级卵母细胞。从此时起，卵原细胞同时发生三种进程:有丝分裂、减数分裂和闭锁退化。胎儿5个月时，2/3生殖细胞正处于减数分裂中的初级卵母细胞，其余1/3为卵原细胞，生殖细胞总数约700万个
10、，达峰值。减数分裂提供了暂时的保护，以免卵原细胞闭锁退化，允许由颗粒细胞包绕生殖细胞以形成始基卵泡。女性胎儿出生时，具有200万个初级卵母细胞，停留在减数分裂前期的核网期，以始基卵泡的形式在卵巢中储备可达50年之久，以维系一生的生殖功能，而卵原细胞全部闭锁。在长达约12年的婴幼儿期和少女期，初级卵母细胞进一步减少，至青春期开始时仅约30万个。青春期后，只有500个左右的卵子能够随每个月经周期的优势卵泡发育而依次再重新开始减数分裂，直到在优势卵泡成熟、排卵前，完成第一次减数分裂，随后细胞质不平衡分裂而形成一个大的次级卵母细胞，排出一个小的第一极体。随即，次级卵母细胞进行第二次减数分裂，停滞于分裂
11、中期，这个卵子历经十几年甚或几十年与其他细胞完全不同的两次减数分裂后，才完成了最后成熟，成为最终维持女性生殖功能的卵子。一旦卵子活化后，将从第二次减数分裂中期逃逸并向间期方向分化，完成第二次减数分裂和释放出第二极体。如此，卵子才可以进人受精、受精卵发育阶段，孕育新的生命个体。由于卵子是不能再生的细胞，需要胎生期的充分储备和青春期前的合理减持。随着年龄的增长，卵泡数量呈逐渐下降趋势，当女性年龄超过35岁后下降更明显，40岁后更是加速减少，接近50岁时，每个卵巢仅存有25004000个始基卵泡。一般认为，卵泡数为25000个时，生殖功能即下降;IOoO个以下时,则闭经。另有观点认为，随着年龄的增长
12、，减少的是在每个月经周期可被FsH募集的卵泡数，亦即是卵巢内“可被募集卵泡”的储备池在缩小。由于遗传等原因，POF女性可能在胎生期及青春期原始卵泡池储备就明显不足;可能在胎生期、儿童期、青春期、生育期卵泡加速闭锁，从而提前出现了卵泡数量减少，直至完全缺失。由于自身免疫、酶缺乏等原因导致卵泡功能丧失，从而改变了上述女性卵巢年龄或生殖年龄的进程。四、诊断（一）临床表现1.闭经分为原发性闭经和继发性闭经。发生在青春期前的POF表现为原发性闭经，无第二性征发育;发生在青春期后、40岁前的POF表现为继发性闭经，一般有第二性征发育。50%的PoF女性表现为月经稀发或子宫不规则出血，渐至闭经;25%的PO
13、F女性表现为月经周期规律而突然闭经;也有患者停避孕药或分娩以后闭经。也有已诊断为POF后，又一过性的月经周期恢复，但POF确诊的时间越长，恢复的可能性就越小。2 .雌激素缺乏的症状虽然原发性闭经的POF女性呈低雌激素状态，但是低雌激素临床表现相对少见。约70%继发性闭经的POF女性常常会出现像绝经妇女那样的低雌激素症候群，包括潮热、出汗等血管舒缩症状，抑郁、焦虑、失眠及记忆力减退等神经精神症状，甚至阴道瘙痒、烧灼、干涩及性交痛，以及尿痛、尿急及排尿困难等生殖泌尿道症状。这些症状可能在闭经、甚至月经失调前就出现。3 .自身免疫性疾病的表现9%40%的POF女性常合并自身免疫性疾病,伴发各自特有的
14、表现。12%33%的POF女性能被检出患甲状腺疾病，18%有家族遗传性甲状腺疾病，2.5%有Addison病和糖尿病。其他合并的免疫性疾病有：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫瘢、甲状旁腺功能减退等。4 .其他（1）原发性或继发性不孕或不育，部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。（2）放疗或化疗或盆腔手术史等。（二）辅助检查1.激素测定（1）血清FsH40Um1.若间隔1个月内至少如此升高2次,则可确诊。FsH的高水平可能随病情波动而回到正常，并随后短暂恢复排卵功能。在FsH12Um1.的不孕女性中，有发展成POF的潜在性风险。在卵泡发育过程中，如
15、果窦卵泡缺乏雌激素和抑制素的负反馈，结果就呈现出FSH升高，所以，血清FsH水平并不一定反映卵巢中原始卵泡的数目，类似于女性在绝经过渡期间仍可见卵巢内残存卵泡间断活动一样。（2）血清1.H也同时升高，但FSH升高常更明显。（3）雌二醇（E2）:5070pmo1.1.o（4）血清睾丸酮和硫酸脱氢表雄酮水平与同年龄女性近似，雄烯二酮水平低于正常同龄女性。2 .盆腔超声子宫和卵巢小于生育期妇女。30%40%POF可有卵泡结构。其中约50%有卵泡功能（以血清E2183PmO1./1.为标准），且20%有排卵（以血清P9.5nmo1.1.为标准）；另50%女性的卵泡样结构为过早黄素化的卵泡，不具有卵泡功
16、能，为卵巢功能减退衰竭的结果。另外，卵巢不敏感综合征患者的卵巢中也有卵泡，活检方能发现较多的原始卵泡，但对大剂量FSH无反应。3 .腹腔镜检查可见子宫、卵巢体积缩小，很难看见发育中卵泡、排卵孔及黄体形成。卵巢活检对确定卵泡型或无卵泡型PoF并没有太大意义，多数学者不主张应用卵巢活检来进行卵巢早衰的病因诊断及病情评估。有研究显示，卵巢活检无卵泡时，仍有妊娠发生的可能，可见卵巢活检的片面性。4 .自身免疫性疾病指标对可疑自身免疫性疾病的POF患者需测定自身抗体、血沉、免疫球蛋白、类风湿因子等，相关疾病还需检测甲状腺功能、肾上腺功能、甲状旁腺功能及血糖指标等。5 .染色体核型对原发性闭经和部分继发性
17、闭经患者进行染色体核型检查，以确定遗传因素的病因，如45,X或46,XX46,XY等。6 .检查POF的雌激素过早缺乏引起骨丢失增加，更易引起骨质疏松症。骨密度检测显示，2/3P0F女性的骨密度明显低于同龄正常女性均值。（三）TUrner综合征的诊断将临床表现为身矮、颈践、幼儿型女性外生殖器以及性腺为条索状的女性称为先天性卵巢发育不全，也称为TUrner综合征（Turnersyndrome）。发病率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万。多由于一个X染色体完全或部分缺失所致，还可有多种嵌合体。妊娠12周前的45,X胚胎有正常数量的原始卵泡，较大胎儿时即减少，出生时几乎消失。卵泡在
18、胚胎期消耗速度较慢的女性可有月经来潮，但数年后即闭经，或偶尔妊娠生育，但生育寿命短，卵巢早衰。仅3%的45,X胎儿达足月，余者在孕1015周死亡。临床表现随染色体异常的不同而不同，若缺少一个X,除性腺不发育外，尚有TUrner综合征的各种躯体异常表现;X短臂缺失，亦有TUrner综合征的特征；长臂缺失，仅有条索性腺而无躯体异常;若嵌合体中染色体正常的细胞系占多数,则异常体征少，反之，则典型的异常体征亦较多。典型体征:身材矮小，通常不超过150cm0内、外生殖器幼稚型，卵巢发育不全，90%以上合并有卵巢功能早衰。躯体异常：上颌骨窄，下颌骨小;后发际低，约50%有颈践;盾状胸，乳房不发育，乳距宽;
19、肘外翻，婴儿期手、足背淋巴水肿;骨质疏松，皮肤多痣；畸形:主动脉狭窄及其他先天性左侧心脏缺陷、骨骼畸形、肾脏畸形、耳鼻喉畸形等。智力发育可较差。辅助检查主要是淋巴细胞染色体核型分析:一条X染色体完全缺失:45,X0一条X染色体结构异常:X染色体长臂等臂Xi（Xq）,或短臂等臂Xi（Xp）,或长臂缺失XXq,或短臂缺失XXp,或环状Xxr,或易位。嵌合体:45,X/46,XX;或45,X47,XXX;或45,X46,XX47,XXX;或45,X46,XY;或45,X/47,XYY;或45,X46,XY47,XYY0正常染色体:46,XY为常染色体显性遗传。其他比照POF各项。（四）卵巢低反应的诊
20、断卵巢低反应（POroVarianreSPOnSe）是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激（促超排卵）反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡数量少、血雌二醇（E2）峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少和很低的临床妊娠率。发生率约占接受Gn卵巢刺激或体外受精（IVF）治疗妇女的9%24%o卵巢低反应将来演变成卵巢早衰的风险要大。五、治疗1.原发性闭经的未成年女性的性激素替代治疗TUrner综合征的女性大多数在达到青春期前生殖细胞消失,雌激素分泌缺失,第二性征不出现,但有约20%可以残存部分生殖细胞，有月经初潮，但是由于生殖细胞还在消失，因此，早晚会进人POF状态。能否出现第二性征、初
21、潮来临，可在10岁时检测FSH值，通过了解下丘垂体性腺轴后即可预测，FsH升高说明负反馈形成，没有初潮的可能性较大。以往考虑到雌激素有促进骨形成的作用，担心影响青春期身高，都尽可能推迟雌激素的启动时间，但是现在一般在第二性征平均出现的1214岁，以不比同龄同学延迟初潮为原则，开始启动雌激素的补充治疗。多以柔和的结合型雌激素（倍美力）小剂量开始，尽量避免影响身高，之后逐渐增量，在16岁左右进人成年期HRT治疗。倍美力0.625mg,研成粉末，可保存4周，1/10量每2日口服1次;每612个月，增量1/10量2/10量。当倍美力增量到全量（0.625mg）口服后，有生殖器出血，或维持到6个月后，改
22、行成人期的HRT治疗。有报道用此方法治疗TUrner综合征15人，第二性征形成良好，身高在149cm,效果显著。2 .成年女性的性激素替代治疗(HRT)外源性雌二醇的应用，可缓解雌激素缺乏的症状，可预防雌激素长期缺乏导致的骨质疏松和心脑血管疾病，但HRT所使用的足量雌二醇并不能抑制POF女性卵泡的活性,也不能避孕。此外，雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FsH,诱导卵泡颗粒细胞上促性腺激素受体的产生，卵巢内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，减少高促性腺激素对卵泡的刺激，减少抗卵巢抗体、抗颗粒细胞抗体、抗透明带抗体等的合成，停药后可使部分POF患者恢复卵泡自然生长和产生卵巢激素，从而可能增加排
23、卵和妊娠的可能。因此，是补充女性原本所具有的卵巢功能的基本治疗，是保证女性生活质量、维持身体健康(如减少骨质丢失等)的根本手段，应该积极推荐。但是，与更年期或绝经期补充雌激素的HRT不同，年轻女性原本处于高雌激素水平，所以针对年轻女性的HRT方法仍然没有确定，如提供多少雌激素更合适、HRT方式、终止时机等。美国有人建议倍美力0.625mgx24粒/d(BodycAjCIinEndocrinoIMetab2007)；日本有人建议：先按倍美力0.625mgx2粒/d,考虑个人吸收不同可参考血清E2值，检测E2上升为约80pgm1.即可。一般以生理性绝经年龄为终止年龄。一般而言，结合雌二醇0.625
24、1.25mgd,戊酸雌二醇24mgd,共21d月，未切除子宫者应在雌激素使用的后1012天加用结合孕激素;对近期出现闭经的POF女性，应从足量起始;对雌激素缺乏212个月者，应从更小的剂量起始，6个月后渐增至足量;治疗应至少持续到自然绝经的平均年龄。少量的雄激素有利于充分地HRT后仍有持续疲劳和性欲减退者。3 .孕激素由于卵巢内卵泡过早衰竭，因此，建议利用赠卵体外受精胚胎移植技术助孕;如果卵巢内仍有卵泡者，可试用促排卵治疗。上述治疗应该在充分的HRT治疗之后进行为佳。叮嘱患者，感觉有雌激素增多的症状，如阴道透明样分泌物增多，乳房胀痛等，来医院做卵泡监测，如发现有优势卵泡，根据病情可积极采取措施
25、，如并用HMG、FSH等，或直接适时采卵IVF或ICsIo在没有HRT充分雌激素刺激后HMG促排卵成功的报道几乎没有，也很少有报道通过计划性地控制性促排卵后IVF妊娠病例，所有促排卵成功的病例几乎都是在闭经的早期和经雌激素补充后发生的非预测性单发病例。4 .免疫治疗对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有益的。对血自身免疫抗体阳性者，常用药物泼尼松5mgd或地塞米松075mg,可连续应用至妊娠甚至足月生产。抗心磷脂抗体阳性者，应用药物阿司匹林IOO-400mgdo伴发的自身免疫性疾病应请内科医师会诊治疗。5 .脱氢表雄酮（DHEA）治疗50%的脱氢表雄酮（DHEA）由肾上腺皮质
26、网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）转化而来，其水平随年龄增长而降低，是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质。应用DHEA增加了内源性雌激素水平，对戊酸雌二醇无反应的POF女性准备子宫内膜接受赠卵提供了帮助。DHEA一般5075mgd,应用24个月，一旦妊娠应停药。DHEA不良反应很小，若大剂量应用，则有瘗疮、面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于DHEA的安全性，研究报道应用DHEA50mgd,共52周，未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响，而且未发现对子宫内膜有负面影响，但仍需要临床研究和观察。6 .其他治疗如染色体为46,XY,应手术切除双侧性腺;如为46,
27、XX,则不必手术。临床上盆腔放疗之前通过GnRHa垂体降调节抑制卵泡生长来保护卵巢功能的方法并没有证明有效，而化疗前本方法可能有效;手术将卵巢移出放疗区，可达到保护卵巢的目的。异体卵巢移植也有尝试。六、预后和评估（一）预后1.健康死亡率增加了两倍;心脑血管疾病的风险性增加;更早出现A1.Zheimer病（早老年性痴呆）；骨质疏松的风险性增加，尽管正常染色体核型的POF女性至少接受了间断的激素替代治疗，但是由于治疗的起始时间太晚、或依从性差、或雌二醇的剂量不足等原因，仍有2/3的人群骨密度减低。7 .生育生育率5%,多为年轻、绝经后时间短的女性。赠卵体外受精可使POF女性获得最佳的生育可能，但对
28、化疗所致的性腺损伤女性效果欠佳，因为子宫内膜可能或已经存在不可逆地损伤了。促排卵治疗效果差。对自身免疫性POF应用糖皮质激素的效果尚不清楚。（二）年度评估首先对性激素替代治疗的耐受性与依从性、不良反应与并发症、性激素缺乏的症状、骨质疏松、心脑血管疾病等进行评估。长期应用HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生。虽然研究表明孕激素每月应用时间10天,可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，但乳腺癌的风险略有增加。其次，应对生育机会予以评估。同时，与内科医师会诊，对可能潜在的或已经存在的自身免疫性疾病进行评估。七、预防（一）化疗药联合GnRHa或OC策略预防卵巢早衰在化疗过程中辅助应用GnRH-a
29、或OC作为一个非侵入性的方法很有吸引力。1981年，G1.Ode首先提出假说“GnRH-a或OC可以抑制垂体分泌促性腺激素，FsH下降，从而使卵巢在化疗前处于青春期前的原始状态，从而有效地保护卵母细胞免受化疗药物的损害，进而达到预防卵巢早衰的目的。虽然这一假说已经通过了啮齿类动物实验，而且也做了大量相关的临床研究，但是目前所有的临床研究数据极其有限,都不能明确提供关于GnRH-a或OC能有效预防POF的充足的统计学证据。而且一直以来学术界对此还有一个争论:与啮齿类动物不同，人的卵巢组织上的GnRH受体浓度较低，所以，很多学者对这一方法的有效性都持有怀疑态度。尽管如此，很多肿瘤学家仍喜欢在年轻女
30、性化疗的过程中联合应用GnRH-a或0C,因为它们治疗月经过多的效果还是值得肯定的。总之，为了明确证明化疗辅助应用GnRH-a或OC作为生殖保护的策略之一，仍需要继续进行大量随机的前瞻性研究。此外，还需要进一步研究来验证这种方法的有效性和安全性，同时，也需要多中心、前瞻性的随机研究提供明确支持GnRH-a或OC有效降低卵母细胞凋亡的活体外证据。预防化疗药导致的卵巢早衰的成功不仅仅在于改善未来的生育力，而且也要最大限度地减少过早绝经所带来的众多不良反应。（二）胚胎冷冻策略预防卵巢早衰目前全世界唯一普遍临床应用的卵巢保护策略就是在化疗前通过试管婴儿技术获得胚胎冷冻，但是这种方法依赖于有长期配偶的患
31、者，而对于单身的女性或青少年是不适用的。此外，它亦不能满足那些需要立即接受治疗的患者的需求。在IVF过程中大量应用的促排卵药物对激素敏感型肿瘤，譬如系统性红斑狼疮，也是不合适的。而且，这个风险即使是在自然周期的IVF中也是有可能发生的。近几年，IVF和胚胎深低温冷冻保存促排卵的同时，应用抗肿瘤药物已经取得了一些成功，它为患者提供了一个相对安全的方法。但是，值得考虑的是，不是每个周期总能获得可利用的胚胎。此外，如果IVF中出现了并发症或其他不可预见的因素导致被迫取消周期，也会耽搁化疗的进行。在开始治疗的最初阶段，我们就应该考虑到胚胎的命运，考虑到一个现实，这些有潜力的胚胎很可能因为恶性肿瘤先失去
32、了他们的母亲。（三）卵母细胞冷冻策略预防卵巢早衰1986年，Chen首次报道了应用卵母细胞冷冻技术行IVF后出生了一例活产婴儿，1997年ICS1.技术首次应用促进冷冻卵子受精，1999年世界首例玻璃化冻存卵母细胞活婴分娩。卵母细胞冷冻策略对于那些还没有配偶的年轻妇女来说是个极佳的选择，这项技术被认为是生殖医学领域跨时代的进步。但是这种方法的缺点也类似于胚胎冷冻就是需要促排卵。此外，与一次射精所获得几亿的精子相比较，一个促排周期如果能获得10枚以上的卵子，已经是相当成功的，卵子能否复苏也是一个极大的挑战。目前，卵母细胞冷冻技术的妊娠率仍远远低于IVF周期，这项技术作为胚胎冷冻的替代选择和建立卵
33、母细胞库的可行性仍不充分。我们仍需要大量的实验室工作改善冷冻程序以提高成功率，同时也需要积累大量冷冻卵母细胞婴儿产后的随访经验，以评估这项技术的安全性。（四）未成熟卵体外成熟培养策略未成熟卵体外成熟培养，理论上可以获得成熟的卵母细胞，由于其细胞容积小和缺乏中期纺锤体，学者们都认为它更能抵抗化疗药物的损害，也是一个很有价值的研究方向;此外，它可以降低再植残留癌细胞的风险。目前，由于IVM得到的卵子的细胞核和细胞质不能同步成熟，所得到的已经释放了第一极体的卵子在细胞质方面还没有做好受精及胚胎发育的充分准备。因此，胚胎的发育潜能受到影响。受很多因素的限制，这项技术还没有被广泛地应用，但IVM的应用前
34、景令人兴奋，在国外的一些生殖中心IVM的妊娠率已经超过30%O据统计全世界已有300个健康的IVM婴儿出生。未成熟卵体外成熟培养是一个很有挑战性的课题，我们在致力于这项技术研究的同时，也不能忽略伦理、道德和法律问题。只有这样，在不远的将来，我们才可以为年轻的癌症患者提供一个更佳的生殖保护策略。（五）冻融卵巢组织的再移植策略卵巢皮质中有很多始基卵泡，始基卵泡由一个停留于减数分裂双线期的初级卵母细胞组成，由于其具有表面积/体积比较高、基础代谢率低以及缺乏透明带等特点，使其能够更加耐受化疗药物的损害。卵巢组织的深低温储存和移植技术对于儿童和立即需要化疗的年轻女性癌症患者保存生育力和卵巢功能是意义深远
35、的。关于这项技术的研究可以追溯到20世纪50年代。不像胚胎冷冻和精子冷冻，最初的研究经历了很长一段低迷时期，落后的冷冻技术和缺乏冷冻设备，极大地限制了冷冻技术的发展。直到20世纪90年代，丙二醇（PROH）s二甲亚矶（DMS0）、乙二醇（EG）的应用使动物卵巢组织冷冻、再植成功，进而影响了其在人类生殖医学的应用，才重燃了人们对这一领域的研究兴趣。2004年，Donnez等报道了一例霍奇金淋巴瘤患者将冻融的卵巢组织进行原位移植后6年，自发怀孕，诞下健康婴儿，使人的卵巢组织冷冻保存和再植工作有了突破性的进展。尽管如此，人卵巢组织的冷冻保存和再植技术仍面临着许多技术、伦理和道德问题上的挑战。首先，要
36、使用腹腔镜获得卵巢皮质，这就使患者不得不经历麻醉、手术的风险;其次，相对卵子和胚胎而言，冷冻卵巢组织有更多技术上的问题。细胞在组织内相互连接形成细胞团，并有基膜保护，还有无数毛细血管或微细血管穿人其中;卵巢皮质中还有丰富的结缔组织网，显著地降低了冷冻保护剂的穿入率，所以，冷冻过程的冰晶损伤更重。最近的研究表明，组织细胞块越小，越易存活。此外，肿瘤干细胞有宿留能力，尤其白血病，具有较高的储蓄能力，因此，冻融卵巢组织的再移植可能会将肿瘤细胞重新移植回人体，增加恶性肿瘤复发的风险。因此，必须努力提高监测手段，以降低恶性肿瘤再移植的风险。从安全性上讲，采取卵巢组织和卵泡的体外培养，在体外获得卵子，再经
37、体外成熟和体外受精技术，达到保存癌症患者的生殖力似乎是个更佳的选择。除此之外，年轻的女性还可以人为地改变其“生物钟”，可将年轻女性的一侧卵巢冷冻保存起来，使她依靠另一侧卵巢维持正常。待其进人中年后，再将冷冻保存的卵巢冻融后移植回去，可以推迟闭经或延迟更年期。（六）卵巢易位固定术策略最近研究报道,可以在放疗前行腹腔镜下卵巢固定术,对卵巢进行保护。即使卵巢易位手术可以减少卵巢早衰的风险，但是由于射线的散射作用和穿透作用，卵巢仍然可以受到射线的部分损害。此外，手术的过程也不是没有并发症的，譬如输卵管阻塞、卵巢炎、卵巢囊肿形成以及放疗前卵巢迁移回原来位置等都有过报道。所以，这些问题又可能需要通过再次手
38、术来解决。如果卵巢被易位到腹膜外,不可能自然妊娠，除非再次手术把卵巢移回盆腔。此外，这些患者可能未来还要做IVF,取卵也具有技术上的挑战性。所以，在选择这项技术进行卵巢保护时，要严格控制适应证，考虑周全所有可能影响成功的因素。（七）其他卵巢保护策略和展望未来，还有几种仍处在实验阶段的卵巢保护策略可以选择。在免疫缺陷小鼠身上移植人的卵巢组织后长成成熟卵泡是可以实现的;在这些异种移植了人卵巢组织的小鼠体内采卵也是可以实现的。但是这种方法有可能会导致物种之间的病毒交叉感染。此外，最近又提出“年龄和放化疗会介导卵巢生殖干细胞凋亡，的假说。磷酸鞘安醇-1（sphingosine-1-phosphates1.P）是调节脂类代谢过程中起重要作用的有生物活性的鞘类磷脂的代谢产物，在细胞内、外都发挥着重要作用。Morita报道在小鼠身上应用S1.P可以抑制癌症治疗后导致的卵巢细胞凋亡。研究发现,放疗前应用S1.P预处理完全可以阻止由于放疗引起的小鼠卵巢损伤。但是，同一个研究也发现,传代的基因不稳定，同时也不了解受损基因的情况。所以注重卵巢的保护，预防并减少卵巢早衰的发生，是临床医生长期的任务。
