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1、子宫内膜异位症诊疗规范一、概述子宫内膜异位症（endometriosis）简称内异症，是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛、不孕等，是生育年龄妇女的常见病。其发病率有明显上升趋势，但发病机制至今未明。子宫内膜异位症病变广泛、形态表现多样、极具浸润性，可形成广泛、严重的粘连，而症状、体征与疾病的严重程度不成比例，且由于其激素依赖性，治疗后易于复发。二、流行病学特点目前报道子宫内膜异位症的发病率为14%10%,而在痛经、性交痛、经量多和不孕的人群中其发病率可增加5倍。事实上，内异症在普通人群中的发病率尚不清楚，除非
2、找到一种可靠的、无创的、可应用于大样本非选择性人群的检查方法。内异症的高发年龄为2534岁，而其严重程度则与年龄无关。流行病学研究提示，初潮年龄早（W1.1.岁）、月经周期短（27d）经量大、生育少、哺乳时间短、BMI低等，均会增加内异症发生的风险，而口服避孕药是否会增加内异症的风险则是有争议的，宫内节育器与内异症的发生发展无关。免疫系统异常增加罹患内异症的风险，研究表明，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、甲状腺功能异常的患者中，内异症的发病风险明显增加。同时有癌症家族史，特别是乳腺癌家族史的人群，内异症的风险也明显高于普通人群。内异症患者的一级亲属发生内异症的风险是正常人的48倍
3、，中隔子宫等苗勒管发育异常的患者，内异症的发生风险增加，这说明内异症的发生有其基因及分子基础。环境和生活饮食习惯也与内异症的发生发展密切相关。胎儿期暴露于高雌激素环境会导致成年后内异症发生风险增加，摄入酒精、咖啡、不饱和脂肪酸，会增加患内异症的风险，适当运动可以降低风险，而高强度运动则明显增加患子宫内膜异位症的风险。三、病因学研究子宫内膜异位症的具体病因及发病机制仍不详。经血逆流”是发病机制之一，但90%的女性均有经血逆流，内异症的发病率却仅为10%,异位子宫内膜要能生存、生长并引起病变和症状，必须通过黏附、侵袭、血管生成三步曲才能完成，因此，盆腹腔环境的改变与内异症的发生发展密切相关。研究发
4、现，内异症患者腹膜及盆腹腔异常的宿主反应、胚胎毒性、自然杀伤细胞活性、巨噬细胞募集和激活、自身抗原的异常细胞免疫、生长因子、血管生成因子和细胞黏附分子的上调，均参与了内异症的形成和发展。同时，内异症也与基因和遗传因素密切相关，流行病学研究提示，其发病率及病情的严重程度均有家族倾向性。内异症患者在位内膜细胞分泌表达血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶1及其组织抑制物等与正常内膜不同。这些因子在内膜细胞表现为潜在的侵袭能力、新生血管形成能力均强于正常女性，而细胞凋亡能力却减弱，提示异常细胞流人盆腹腔后具有超强的异地生存、增殖能力，继而引起内异症的发病。内异症的发病可能与子宫内膜中的干细胞相关。内膜基底
5、层的干细胞异常脱落逆流人盆腔，在局部微环境刺激诱导下，进人增殖分化程序，最终发展为内异症病灶，干细胞不断更新、分化，进而维持和发展内异症病灶。四、病理生理特点子宫内膜异位症的临床病理类型主要包括如下几种:腹膜型子宫内膜异位症(PeritOrIeaIendometri-osiszPEM):指盆腹腔腹膜的各种内异症病灶，主要包括早期的红色病变、典型的紫蓝色病变以及陈旧的白色瘢痕病变等;卵巢型子宫内膜异位症(ovarianendometriosis,OEM):卵巢的浅表病灶及子宫内膜异位囊肿(俗称卵巢巧克力囊肿)；深部浸润型子宫内膜异位症(deepinfi1.tratingendometriosis
6、,DIE)；他部位的子宫内膜异位症(OtherendometriosiszOtEMs)o1.腹膜型子宫内膜异位症异位的子宫内膜刺激周围组织并引起炎性反应，导致巨噬细胞增加、新生血管建立、出血和腹水量增加，随之周围形成纤维粘连组织，进而形成内膜异位病灶。子宫内膜种植后血管形成，常常混杂有出血而呈现红色外观，如水泡样出血、火焰样病变，局部区域新形成的辐射状血管分布增加。无色素沉着者，外观为无色清亮的囊泡或非出血性小结节。覆盖有纤维化的子宫内膜异位组织，出血时就会形成血性囊肿，病变表现为腹膜上针头大小的蓝黑色或棕黑色。另外，常常可在盆腔发现腹膜袋（a1.anmasterzswindow）,在这些腹膜
7、袋中，常常发现子宫内膜异位症病灶，宫舐韧带是病变的好发部位。2 .卵巢型子宫内膜异位症分为两种类型。微小病变:位于卵巢浅表层的红、蓝或棕色斑点或小囊，刺破后有黏稠咖啡色液体流血典型病变型（囊肿型）,异位的子宫内膜在卵巢皮质内生长、周期性出血,形成单发或多发囊肿，陈旧性血液常呈咖啡色黏稠液体,新鲜出血则为暗红色稀薄液体。因囊壁厚薄不均，囊内压力大后容易反复发生小的破裂，破裂后囊内液流出刺激周围组织,容易在子宫后方、阔韧带后叶和盆壁腹膜间形成广泛粘连，导致卵巢固定、活动受限。3 .深部浸润型子宫内膜异位症（D1.E）指子宫内膜异位病灶浸润浆膜下达5mm,最常侵犯的部位是宫舐韧带、子宫直肠陷凹和直肠
8、阴道隔，同时，DIE病灶也可累及肠管、输尿管和膀胱而导致消化系统和泌尿系统的严重症状。4 .其他部位的子宫内膜异位症包括消化道、泌尿系统、呼吸系统、瘢痕以及其他远处部位。五、临床症状及相关机制子宫内膜异位症主要临床症状包括:慢性盆腔痛、痛经、深部性交痛、大便困难和不孕，特殊部位内异症的各种症状，常常呈周期性变化，往往合并盆腔内异症的临床表现。同时，部分患者可合并哮喘、纤维性肌痛、肠易激综合征、间质性膀胱炎和偏头痛，25%的患者无任何症状。（一）子宫内膜异位症相关疼痛的机制与子宫内膜异位症相关的疼痛非常复杂，而且与疾病发展的AsRM分类无直接相关。70%80%的内异症患者有不同程度的盆腔疼痛，与
9、病变程度不完全成比例。且此种疼痛定位不清，常常放射至腰部、大腿内侧等部位，同时伴有尿频、尿急、里急后重等泌尿道和肠道刺激症状，部分患者出现抑郁、烦躁、焦虑等精神、心理问题。子宫内膜异位病灶的深度与疼痛的表现相关，特别是痛经。晚期子宫内膜异位症导致的疼痛可能是由于广泛的粘连、卵巢囊肿，或子宫内膜异位病灶深部浸润造成的。神经生长因子的表达与子宫内膜异位症的疼痛相关。但是，粘连部位的神经纤维与盆腔疼痛之间没有关联。（二）子宫内膜异位症相关不孕的机制在不孕症患者中，内膜异位症的发生率高达35%-50%,且30%50%的内异症患者有生育力的损害。其机制仍然很复杂，并且尚不完全清楚，目前认为主要由于以下几
10、个方面原因导致不孕。1 .解剖改变中或重度子宫内膜异位症常会导致不同盆、腹腔脏器之间的粘连。输卵管或卵巢周围的粘连以及输卵管壁的纤维化，会降低输卵管的动力及拾卵能力。在输卵管腔内也可发现轻微的粘连，可能降低了其运输卵母细胞的能力。2 .免疫因素子宫内膜异位症患者的腹腔内环境发生改变，包括细胞因子、生长因子和炎症细胞水平异常，可能是子宫内膜异位病灶种植的病因之一。上述因子对精子动力、卵母细胞成熟、受精、胚胎成活及输卵管功能均会产生不良影响。氧化应激与配子及胚胎毒性相关。3 .卵母细胞成熟障碍子宫内膜异位症患者转铁蛋白的水平升高，该水平会降低由卵泡雌激素调节的颗粒细胞分化，可能导致卵巢功能异常。子
11、宫内膜异位症患者的卵巢颗粒细胞中VEGF水平较低，VEGF是重要的血管生成和变异因子，可能因此导致阻碍卵母细胞的成熟。4 .对胚胎发育和着床的影响子宫内膜异位症患者腹水中较高水平的I1.-I和I1.-6有胚胎毒性，可能与降低生育能力有关。早期的研究发现，子宫内膜异位症患者黄体功能不全的发生率更高。在月经周期中的分泌期，HoXA1.和HOXAn基因的表达通常会被上调节，但子宫内膜异位症患者中无这一上调节,内膜容受性降低。已有报道，子宫内膜异位症患者的33整合素表达降低，可能是胚胎着床能力降低的原因之一。细胞黏附因子例如B3整合素可能参与了胚胎最初的黏附。实际上，研究者已经发现了子宫内膜异位症患者
12、胚胎着床过程中，有100种基因表达异常。这些基因影响细胞黏附因子、分泌蛋白、转运蛋白及免疫调节剂。尚不清楚究竟是哪些异常的基因导致了生育能力的下降。在与子宫内膜异位症相关的不孕中，最重要的，也可能是病因的机制，是免疫功能或腹腔内环境的异常。（三）深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）致不孕机制目前，尚无专门的研究阐述DIE导致不孕的具体机制，但因93.5%的DIE患者同时合并卵巢内膜异位囊肿、腹壁子宫内膜异位病灶或子宫直肠窝封闭、盆腔粘连，故卵泡生成障碍、氧化应激增强、免疫功能改变、激素环境异常、子宫内膜容受性降低、盆腹腔广泛粘连影响输卵管拾卵等，均可能参与了DIE相关的不孕。（四）临床体征典型病
13、例子宫多后倾、固定;三合诊可扪及子宫直肠陷凹、宫舐韧带及子宫后壁下段触痛性结节;有卵巢子宫内膜异位囊肿时，在附件区可同时扪及不规则囊性偏实不活动包块。病变累及直肠阴道隔，可在阴道后穹窿看到局部隆起的紫蓝色结节。腹壁内异症可在切口附近触及结节状肿块。六、诊断及鉴别诊断（一）诊断1.腹腔镜检查是目前诊断内异症的金标准，尤其适用于无阳性体征的不孕或腹痛患者。腹腔镜可评估病变的范围、进行r-AFs分期（表7-1.）o腹腔镜诊断主要依据镜下病灶的形态，但对微小的、非典型的、腹膜外的病变或盆腔严重粘连有漏诊可能。泡沫试验和热色试验有助于提高诊断率。表7-11985年修订的分期标准（rAFS分期法）此分期法
14、根据开腹或腹腔镜下腹膜、卵巢病变的大小、深浅，卵巢输卵管粘连的范围和粘连的性质以及子宫直肠陷窝封闭程度进行评分，分为4期：I期（微小病变）：15分；H期（轻度）:615分；In期（中度）：1640分;N期（重度）：40分。异位症W1cm13cm、1cm腹膜表浅124深部248右:表浅124卵巢深部41620左:表浅124深部41620子宫直肠凹部分全部封闭440粘连W包裹1/31/3A2/3包裹F2/3包惠右:膜状124卵巢致密4816左:膜状124致密4816右:膜状124输卵管致密4816左:膜状124致密4816如果输卵管伞端完全粘连包围为16分;如果已切除一侧则评分X22 .生育力指数
15、分期系统与之前的分期系统相比，r-AFs分期有了很多改进，并得到临床推广使用，但却仍存在不能有效预测治疗结局等重要缺陷。2010年10月Adamson和Pasta发表了预测内异症合并不孕患者生育力指数EFI（theendome-triosisferti1.ityindex）分期系统（表7-2）。该评分法结合年龄、不孕年限、既往妊娠史、输卵管和卵巢的最小功能评分（表7-3）、r-AFs内异症病灶评分和r-AFs内异症总积分，可以较好地预测生育力，EF1.在010分,EFI78分的妇女术后12个月累计妊娠率为40%,24个月累计妊娠率为60%,但该评分法还需进一步验证。具体评估得分包括组织因素得分
16、与手术因素得分。手术因素得分中包括输卵管、输卵管伞和卵巢的最小功能得分。表7-2子宫内膜异位症患者生育力评估（EFI）组织因素手术因素因素描述得分因素描述得分年龄1.F分435岁278（高分）36年龄3946（中等）124013（低分）00不孕时间AFs内异症评分3年16比3年2161既往妊娠0AFs总分07171总的组织因素总的手术因素表最小功能形态的描述部位功能异常描述输卵管轻度中度轻微损伤致输卵管浆膜炎中度损伤致输卵管浆膜或肌层炎症;中度运动功能受限重度输卵管纤维化，轻度或中度输卵管峡部结节输卵管炎，严重运动受限丧失功能输卵管完全梗阻，广泛的纤维化或输卵管炎输卵管峡部结节输卵管伞轻度中度
17、输卵管伞轻度损伤导致极小的瘢痕受到中度损伤形成中度瘢痕，输卵管伞结构的中度丧失和极小的伞内纤维化重度功能丧失卵巢轻度重度损伤形成严重的瘢痕，输卵管伞结构的严重丧失和中度的伞内纤维化输卵管伞严重损失，广泛瘢痕形成，完全丧失输卵管伞结构，输卵管完全闭锁或输卵管积水卵巢体积正常或几乎正常;极小或轻度损失致卵巢浆膜炎中度卵巢体积减小1/3或以上;卵巢表面中度损伤重度卵巢体积减小2/3或以上;卵巢表面严重损伤功能丧失卵巢缺如或被粘连完全包裹3 .其他的辅助检查（1）超声检查:阴道超声检查对卵巢子宫内膜异位囊肿有诊断意义，其敏感性为84%100%,特异性达90%100%o典型的超声表现附件区低回声囊性包块
18、，边界模糊，囊壁较厚，内部散在点状细小回声，囊肿的大小可随月经周期变化。超声检查有助于探清囊肿位置和数量，指导手术。随着超声分辨率的提高，部分深部结节型内异症病灶也可以通过超声诊断。（2）生化标志物：内异症患者血CA125检测轻、中度升高，且血清CA125与疾病严重程度、治疗反应相关。当CA125200U/1.,要警惕卵巢恶性上皮性肿瘤的可能。（3）磁共振（MRI）检查:对部分深部浸润型内异症灶和子宫肌腺症的诊断有价值。同时，对阴道超声诊断不明确的患者，也可以行盆腔MRI辅助诊断。（4）双肾输尿管超声检查:对有腹痛症状的内异症患者，术前建议进行双侧肾、输尿管超声检查，明确是否存在输尿管梗阻。（
19、二）鉴别诊断子宫内膜异位症需与卵巢恶性肿瘤、盆腔炎性包块等疾病鉴别。卵巢恶性肿瘤多出现持续性腹胀、腹痛，疾病进展迅速，有的可出现恶病质表现，查体除可触及包块外，子宫直肠窝质硬结节常无触痛，并伴有腹水，B超多提示囊实性或实性包块，肿瘤内部血流丰富，CA125等肿瘤标志物明显升高。盆腔炎性包块多有反复发作或急性盆腔炎病史，伴发热，查体腹部可有压痛、反跳痛等腹膜炎表现，血常规示血象升高，抗炎治疗有效。七、长期并发症子宫内膜异位症虽属于良性疾病，但07%1%的内异症会发生恶变，恶变的部位主要在卵巢，卵巢外癌主要累及阴道直肠隔、阴道及膀胱，以腺癌为主。发病年龄大、异位囊肿直径IOCm或短时间内有明显增大
20、趋势、绝经后复发或疼痛节律改变、影像学检查提示卵巢囊肿内有实性或乳头状结构或病灶血流丰富、血清CA12520OmU/m1.,均提示内异症恶变可能。内异症恶变的诊断标准包括:在同一卵巢中，内异症与癌组织并存;两者共存的卵巢为原发灶，除外转移;内异症与癌组织学关系相类似;有良性内异症向恶性组织过渡的组织形态。多数卵巢内异症恶变的病理类型为透明细胞癌和子宫内膜样癌，偶有肉瘤或其他类型肿瘤共存的报道。八、子宫内膜异位症相关不孕症的治疗（一）既往无手术史的内异症相关不孕症的处理原则首先是腹腔镜手术,手术的目的一是确诊内异症,二是最大限度地清除病灶,重建盆腔利于生育的解剖关系和环境;第二步是药物治疗，通过
21、降低雌激素和提高孕激素的药物，抑制子宫内膜异位病灶，控制盆腔造成内异症的异常免疫环境;第三步就是助孕治疗。腹腔镜手术指征:症状和体征均提示子宫内膜异位症;影像学证据提示内异症;超声提示附件混合性包块;卵巢囊肿直径4cm;无法排除卵巢肿瘤，尤其是恶性肿瘤;输尿管梗阻或肠管狭窄。术前卵巢储备功能评估:根据患者年龄、基础FsH值、卵巢窦卵泡数、血清AMH水平、是否有卵巢手术史等，综合评估卵巢储备功能。如卵巢储备功能下降，要评估手术的益处和风险，必要时首选辅助生殖技术助孕。术前常规进行配偶精液常规分析:评估术后自然妊娠的可能性大小，可适当调整手术方式，尤其对输卵管的处理策略。如男方重度少弱精症，要评估
22、手术的利益和风险，必要时直接行辅助生殖技术助孕。如果卵巢储备功能正常，配偶精液常规分析正常，手术原则如下。1.首选腹腔镜手术。2 .确诊内异症及r-AFs分期与生育力指数评分。3 .最大限度地清除病灶，重建盆腔利于生育的正常解剖关系和环境。4 .术中同时了解输卵管的通畅情况。5 .行宫腔镜检查，约30%的内异症患者合并子宫内膜息肉和子宫内膜炎。6 .卵巢内膜异位囊肿手术时，必须警惕并采取适当的手术方式保护卵巢储备功能。术中如囊壁剥除后出血点少，可用双极对准出血点电凝止血;如多个囊肿囊壁剥除，卵巢剥离面出血明显，建议缝合止血，并行卵巢成形术。3/0可吸收缝线在卵巢内剥离面缝合，线结在卵巢内。避免
23、缝线外露增加粘连的风险;如患者囊肿壁侵人粘连致密，分离粘连困难，除外恶变后，囊肿壁的剥离无需彻底，可以用双极或单极电凝烧灼囊壁。由于有时恶性肿物与子宫内膜异位囊肿无法鉴别，应将标本送术中冰冻病理检查。术后超声检查卵巢窦卵泡数量，了解囊肿剔除术对卵巢储备功能的影响。7 .内异症患者中子宫的游离对减轻疼痛、提高自然妊娠率非常重要。（二）复发子宫内膜异位症相关不孕症的治疗复发子宫内膜异位症主要包括疼痛和卵巢内膜异位囊肿复发。疼痛的患者根据症状可以在药物治疗后采用辅助生殖技术助孕。复发的卵巢内膜异位囊肿是否需要手术主要根据临床是否怀疑卵巢肿瘤以及卵巢储备功能决定。一般不推荐重复手术，因卵巢的重复手术可
24、能损伤卵巢储备功能，降低术后的生育能力。如果临床不能除外卵巢肿瘤、囊肿可能影响取卵并导致取卵后感染以及存在输卵管积水，建议腹腔镜探查。术中必须警惕并采取适当的手术方式保护卵巢储备功能，可以采用病灶活检和部分囊肿壁剥除术。如果单侧卵巢囊肿复发，肿瘤标记物和超声影像不提示卵巢肿瘤可能，囊内液稀薄、位置靠近后穹窿且边界清楚、囊肿影响取卵术、腹腔镜手术风险大时，也可行超声引导下的囊肿穿刺。注意术后形成卵巢脓肿的可能。（三）深部浸润型子宫内膜异位症（D1.E）相关不孕症的治疗DIE相关的不孕，单纯药物治疗不会提高妊娠率。研究表明，手术治疗几乎对于所有类型的内膜异位症相关的不孕均有效。手术可以去除可见的异
25、位病灶、清除盆腔炎性介质、恢复盆腔正常解剖结构、阻碍疾病进展、缓解性交痛症状、提高性生活的质量，从而提高术后妊娠率。对于无其他原因引起的不孕，而仅存在累及宫舐韧带的DIE患者，手术完全切除病灶，可使术后自然妊娠率达46.7%o肠管受累是DIE最具侵袭性的一种表现，发生率达3%37%。对于DIE病灶侵犯肠管的不孕患者，是选择肠管部分切除术还是仅行肠管表面病灶切除是有争议的。肠管部分切除术后，发生吻合口髅、直肠阴道瘦、肠穿孔、盆腔脓肿等严重并发症的风险增加，而这些并发症的发生与肠管狭窄的位置、术中是否打开阴道壁、内膜异位症浸润的范围以及术者的经验密切相关。但如果仅行肠管表面病灶切除，则术后复发风险
26、增加，且在促排卵过程中可能会出现内膜异位症病情的进展，并出现严重的消化系统症状（如肠梗阻等），需二次手术行肠管部分切除术。综合目前的研究结果，对于有严重盆腔痛、肠管狭窄明显、胃肠道症状严重的不孕患者，肠管部分切除吻合比单纯病灶切除更利于提高术后妊娠率、减少复发率，但对于无明显腹痛症状的肠道D1.E的不孕患者，则要充分权衡手术风险再做决定。手术方式上，建议应用腹腔镜手术,腹腔镜术后妊娠率明显高于开腹手术组。这可能与腹腔镜术后盆腹腔粘连较轻，对输卵管、卵巢功能影响较小有关，同时腹腔镜术后恢复快，意味着可尽早试孕。鉴于手术的复杂性，强烈建议将拟诊为D1.E的患者转诊到有DIE治疗经验的综合医院就诊。
27、虽然大量的研究已证实手术去除DIE病灶可以提高自然妊娠率和ART妊娠率，但从手术本身的风险和ART技术的发展来看，对首诊D1.E相关不孕的患者并非一定首选手术治疗。以不孕为主要症状的D1.E患者建议先行两个周期的ICs1.IVF,如果未妊娠，则可考虑行手术治疗。手术后指导受孕，并尽早助孕。（四）子宫内膜异位症相关不孕的术后受孕指导有生育要求的妇女要对其进行积极的受孕指导。单纯抑制卵巢功能的药物治疗不改善III期内异症患者的生育率，因此不推荐使用。去除病灶和分离粘连可改善I-H期内异患者的生育率，年轻、不孕年限较短的I-H期内异症者，半年内期待自然受孕，注意监测排卵是否正常;如不孕年限2年、年龄
28、35岁、输卵管功能未明显受损，可促排卵治疗，指导受孕或行宫腔内人工授精（IUI）;如治疗34个疗程不成功，调整助孕方案。体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是治疗内异症相关不孕的有效方法。对于年龄35岁以上、2年不孕病史、中重度内异症、输卵管功能受损、手术后卵巢功能受损、伴有男性因素患者，IVF应作为首选的治疗方案，在腹腔镜术后尽早进行。对其他方式治疗失败者以及COH/IUI治疗34个周期未孕患者，推荐体外受精胚胎移植助孕。中-重度（III-N期）内异症患者在IVF前GnRH、预处理，有助于提高助孕的成功率。用药长短依据患者内异症严重程度、卵巢储备功能进行调整。常用方法:长效GnRH-a（3.75mg/支），注射23支，在最后一支GnRH-a注射后的45周，启用外源性促性腺激素刺激卵泡生长。合并子宫腺肌症的患者长效GnRH-a预治疗36个周期。本方案的优点是在内异症控制最好的时间内进行助孕治疗，缺点是因为卵巢抑制的程度较深，有卵巢反应低下可能，促性腺激素的需要量增加。
