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1、动脉粥样硬化的疾病特征,慢性进展急性突变全程炎症,动脉粥样硬化-慢性进展性的疾病,Modified from Pepine,CJ,Am J Card,1998,急性心肌梗死,缺血性中风/短暂性脑缺血,不稳定心绞痛,泡沫细胞,脂质条纹,中间阶段损伤,动脉粥样化,纤维斑块,复合病变破裂,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原,栓塞 出血,内皮功能不全,周围血管疾病,心脏猝死,稳定性心绞痛,无临床症状,极高危,Naghavi M et al.Circulation 2003;108:1664,大脂质核,薄纤维帽,最常见的不稳定斑块的特征：纤维帽薄、脂质核大、大量巨
2、噬细胞浸润平滑肌细胞稀少、无明显管腔狭窄,不稳定斑块的特征,稳定 斑块,不稳定 斑块,血管造影所见无明显差异,血管造影无法预测斑块破裂！,IVUS=血管内超声,Nissen S,Yock P.Circulation 2001;103:604616,IVUS 可探测到血管造影显示“正常”的粥样硬化病变,Vulnerable Plaque“Active Volcano”Thrombotic effectACS,Calcified Plaque“Dormant Volcano”Hemodynamic effectStable Angina,Clinical Presentations of Coro
3、nary Disease,ACS-动脉粥样硬化的“冰山一角”,Adapted from Goldstein JA.J Am Coll Cardiol.2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques多个病变,Vascular Inflammation血管炎症,Persistent Hyperreactive Platelets持续的血小板过度反应,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),LDL颗粒的致动脉粥样硬化作用,黏附分子,单核细胞,内膜,血
4、管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,MODIFIED LDL,细胞因子,泡沫细胞,细胞增殖基质降解,生长因子金属蛋白酶,LDL水平越高，斑块进展越迅速,P&M CSA:斑块+中膜(P&M)横断面面积(CSA),Cirulation 2003;108:2757-2762,回归分析预测LDL=75mg/dl时,P&M CSA 不增加,y=0.22-1.5r=0.43p 0.05n=60,HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展,黏附分子,单核细胞,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,MODIFIED LDL,HDL抑制LD
5、L的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,apoA1,他汀药物调脂治疗效果,Circulation.2000;101:207-213.,他汀治疗获益的机制-多效性,Expert Opin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159,改善内皮功能,稳定斑块,抗炎,抑制血小板聚集/抗凝,不稳定斑块 稳定斑块,无动脉粥样硬化的动脉,内膜,中膜,外膜,管腔,巨噬细胞,淋巴细胞,纤维帽,“易损”斑块,脂质群,纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少,纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质增加,血管紧张素胰岛素抵抗？氧化应激？血压,PI=placebo;Rx=treatment,Mea
6、n LDL-C level at follow-up(mol/L),他汀类药物的里程碑研究,0,5,10,15,20,25,30,2.3,2.8,3.3,3.9,4.4,4.9,5.4,%with,CHD event,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,2 Prevention,1 Prevention,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-PI,HPS-Pl,HPS-Rx,GREACE-Pl,GREACE-Rx,ASCOT-Pl,ASCOT-Rx,4S：辛伐他汀对冠
7、脉事件和心肌血管重建术的影响,舒降之显著降低主要冠脉事件的危险,舒降之显著降低心脏血管重建术的危险,34%P0.00001,37%P0.00001,Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.Lancet 1994;344:1383-89,20,536 名高危患者,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;HPS Group comm
8、unication.,心脏保护研究(HPS),冠心病7,414,糖尿病2,912,其它血管疾病3,168,1,981,1,070,3,991,治疗中的高血压患者=8,457,Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,心脏保护研究（HPS)舒降之40mg n=20536 随访5年,HPS研究中：舒降之40mg对高危患者风险和获益,肌病*：5.8人/10000人,主要心血管事件减少700-1000人/10000人,减少主要心血管事件：发生肌病*120-172:1,*Muscle symptoms with CK
9、 10 x ULN,0,共 24 个月,120hr,4497 稳定的 NSTE和STE患者,P4 mo,舒降之 20mg/d,舒降之 40mg/d x 1 个月 然后 80mg/d,40mg,1 月,0月,4 月,延迟的保守治疗,早期强化治疗,随机分组,2232,2265,稳定平均时间=84 hr,A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征的益处Z 期研究设计,A TO Z：辛伐他汀20mg、40mg、80mg 都能显著降低LDL-C的水平,de Lemos JA,Blazing MA,Wiviott SD,et al JAMA.2004;292:1307-1316.,A-Z 研究
10、：再次肯定辛伐他汀强化治疗对急性冠脉综合征的益处主要终点风险降低11%,0,1,4,8,12,16,20,24,随机分组后月份,0,5,10,15,20,KM 比率(%),延迟保守治疗,比率=16.7%,早期强化治疗,比率=14.4%,m733p180PrimKM1ds Aug.17,2004,HR 0.89,p 值=0.14,CI 0.76 1.04,652 主要事件,de Lemos JA,Blazing MA,Wiviott SD,et al JAMA.2004;292:1307-1316.,A-Z研究表明：主要联合终点条件性分析,RR O.75,HR 0.75,JACC 2008;51
11、(15):1512-1524,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,Brunzell JD,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(15):1512-24,2007年WHO心血管病预防指南推荐：他汀治疗需长期坚持，如
12、有可能，终身服用,他汀药物在粥样硬化斑块逆转的证据,辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化IVUS研究,开放,非安慰剂控制的系列观察40例男性患者,有高脂血症,缺血性心脏病,没有血管重建史用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,辛伐他汀40mg治疗12个月后辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3个月的40mg治疗不能使TC5.0 mmol/dl,LDL-C3.0 mmol/dl)12个月后：IVUS斑块+中膜体积显著下降6.3%,Lisette O.Jensen,et al.Circulation 2004 110:265-270,患者,冠心病史TC 190(5.0)LDL 115(3.0)冠脉
13、病变 50%,男性,舒降之 40 mg,治疗12个月(2例未达标增80mg/d)，LDL-C降低42.6%主要终点:冠脉内超声检测斑块体积的变化,12 个月,饮食t,3 个月,Lisette O.Jensen,et al.Circulation 2004 110:265-270,辛伐他汀40mg逆转动脉粥样硬化进展舒降之 IVUS 研究,辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积IVUS测定,冠脉斑块体积(mm3),舒降之 40 mg12 个月,基线,饮食3 个月,50,40,30,*,*p0.01 vs.基线,6.3%,Lisette O.Jensen,et al.Circulation 2004 1
14、10:265-270,辛伐他汀促进实施冠脉支架手术患者的斑块逆转IVUS随机研究,开放式，随机的单中心研究。比较辛伐他汀40mg组与未治疗组入选患者:71名18-75岁，冠脉造影确定主冠状动脉狭窄率50%和择期进行血管再通术的患者观察方法:血管造影,IVUS随访12个月12个月后,辛伐他汀组支架外周斑块显著逆转.非支架处中间斑块显著逆转.主要危险事件显著减少,Am Heart Journal 2005;149:520-6,辛伐他汀促进实施冠脉支架手术患者的斑块逆转IVUS随机研究,Simvastatin does not inhibit intimal hyperplasia and rest
15、enosis but promotes plaque regression in normocholesterolemic patients undergoing coronary stenting:A randomized study with intravascular ultrasound;Am Heart Journal 2005;149:520-6,辛伐他汀促进实施冠脉支架手术患者的斑块逆转IVUS随机研究,MLA:最小支架处内腔面积;IHV:内皮增生体积;IH:内皮增生;PSPV:支架外周斑块体积;PSP:支架外周斑块;NSPV:非支架处斑块体积;NSP:非支架处斑块,Simvas
16、tatin does not inhibit intimal hyperplasia and restenosis but promotes plaque regression in normocholesterolemic patients undergoing coronary stenting:A randomized study with intravascular ultrasound;Am Heart Journal 2005;149:520-6,辛伐他汀促进实施冠脉支架手术患者的斑块逆转IVUS随机研究,由辛伐他汀治疗导致的斑块逆转不能仅仅通过降脂作用来解释.事实上本项研究的入选
17、患者血脂水平趋于正常,通过治疗,他们的总胆固醇和LDL-C没有极大幅度的降低辛伐他汀,除了它的降脂作用,还有很多生物多样性,如保护内皮功能,抗炎作用,抑制平滑肌细胞扩展等有其它研究证明药物支架对于术前已经存在于支架外周的动脉粥样斑块没有明显作用,Simvastatin does not inhibit intimal hyperplasia and restenosis but promotes plaque regression in normocholesterolemic patients undergoing coronary stenting:A randomized study w
18、ith intravascular ultrasound;Am Heart Journal 2005;149:520-6,高分辨率MRI观察不同剂量辛伐他汀对大动脉斑块消退的作用,51名高脂血症患者，随机双盲分入辛伐他汀20mg/80mg组每6个月行MRI，观察不同剂量辛伐他汀对无症状颈动脉与主动脉血管壁面积(VWA)的影响，观察期为18个月两种剂量治疗方案均可以显著逆转动脉斑块，VWA变化与LDL-C降幅相关明显,Corti et al.,JACC 46（1）:106-12,2005,ICA internal carotid artery;IJV internal jugular vein,
19、Corti et al.,JACC 46（1）:106-12,2005,高分辨率MRI观察不同剂量辛伐他汀对大动脉斑块消退的作用,基线,24个月,辛伐他汀显著减轻大血管管壁面积,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,n=19,n=34,n=24,n=11,Aorta,Carotid,%Change in Vessel Wall Area,Corti et al.,JACC 46（1）:106-12,2005,MRI,%,%,%,%,%,研究设计：153例家族性高胆固醇血症的患者舒降之80mg治疗2年观察颈动脉与股
20、动脉IMT(内膜-中膜厚度)的变化,Arch Intern Med(163)1837-1841,-44.4%,ASAP的后续研究：大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究,ASAP的后续研究:大剂量舒降之(80mg)的IMT消退研究,P0.001,Pernette R et al.Arch Intern Med(163)1837-1841,P0.001,P0.001,有创,无创,QCA,IVUS,MRI,IMT,?,舒降之一致的证据,充分证据显示辛伐他汀逆转斑块全面保护血管 改善患者预后,SANDS研究,依折麦布辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的作用 J Am Coll Car
21、diol 2008;52:,研究设计,SANDS研究,强化治疗显著降低血脂,*P0.0001,与标准治疗相比,Fleg JL et al.J Am Coll Cardiol 2008;available at:http:/content.onlinejacc.org.,SANDS研究,强化治疗显著减小cIMT,0.039,-0.025,-0.012,-0.045,-0.04,-0.035,-0.03,-0.025,-0.02,-0.015,-0.01,-0.005,0,标准治疗,E强化治疗,E强化治疗,CIMT变化(mm),*,*,*P0.001,与标准治疗相比,Fleg JL et al.J
22、 Am Coll Cardiol 2008;available at:http:/content.onlinejacc.org.,SANDS研究,总结,药物支架对于术前已经存在于支架外周的的动脉粥样斑块没有明显作用斑块逆转不能仅仅通过降脂作用来解释辛伐他汀,除了降脂作用,还有生物多样性：如保护内皮功能,抗炎作用,抑制平滑肌细胞扩展等辛伐他汀40mg逆转冠状动脉粥样斑块,改善炎症状态辛伐他汀40mg显著降低PCI术后冠状动脉再狭窄率,改善左室射血分数辛伐他汀40mg显著降低冠脉死亡率,血管生物学-狭窄与风险PCI治疗的悖论,维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键狭窄严重,斑块急性改变少见轻中度狭窄,
23、斑块常为多发性轻中度狭窄,斑块引发大多数临床事件,PCI能够治疗所有的高危斑块吗？PCI能够改变冠心病的自然史吗？,最佳策略：在有症状的狭窄处植入支架,并结合强化剂量他汀治疗,辛伐他汀治疗的重要性:因为AMI而实施过PCI的缺血性心衰患者,202名因AMI(左室射血分数40%)而实施过PCI的缺血性心衰患者处方:辛伐他汀40mg(I 组)v.s.非辛伐他汀(II 组)随访1年心血管死亡下降 25%P=0.048冠状动脉再狭窄率下降 60%P=0.033再次PCI手术降低 60%P=0.033显著改善左室射血分数,Prognostic Significance of Simvastatin Th
24、erapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.The American Journal of Cardiology Vol.95 March 1,2005 619-622,基线特点,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Perc
25、utaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.The American Journal of Cardiology Vol.95 March 1,2005 619-622,主要结果,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.T
26、he American Journal of Cardiology Vol.95 March 1,2005 619-622,脂谱变化,Group I:辛伐他汀Group II:非辛伐他汀,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.The American Journal of Cardiology Vol
27、.95 March 1,2005 619-622,改善炎症状态,C反应蛋白,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.The American Journal of Cardiology Vol.95 March 1,2005 619-622,Group I:辛伐他汀Group II:非辛伐他汀,改善左室射血分数,Group I:辛伐他汀Group II:非辛伐他汀,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.The American Journal of Cardiology Vol.95 March 1,2005 619-622,Thank you!,他汀，让你的血管更加年轻！,
