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1、他汀类药物与缺血性卒中的防治,胆固醇与卒中关系现行三大指南他汀应用推荐他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀对急性期卒中的作用总结,大 纲,中国慢性病报告(2006),中国脑血管病死亡率迅猛攀升,中国卒中防治形势严峻,急症卒中登记研究中国VS加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高,缺血性,出血性,卒中,栓塞,缺血,颈动脉,血管破裂导致脑组织压迫损伤，增加颅内压,卒中导致神经细胞死亡:瘫痪感觉与语言障碍记忆与思维异常,昏迷死亡,卒中的定义与分类,心脑血管事件共同发病土壤：AS,动脉粥样硬化血栓形成,确切的不可控因素年龄性别出生低体重人种基因,确切的可控因素血压吸烟糖尿病房颤其他心血管
2、疾病血脂紊乱无症状颈动脉狭窄镰状细胞贫血绝经后激素替代疗法饮食和营养缺乏体力活动肥胖和体脂分布,不确切的可能可控因素代谢综合征酒精滥用药物滥用口服避孕药睡眠障碍性呼吸偏头痛高半胱氨酸血症Lp(a)升高脂蛋白相关磷脂酶A2升高炎症感染,卒中的危险因素,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,160,(4.1),160-199,(4.1-5.2),200-239,(5.2-6.2),240-279,(6.2-7.2),280,(7.2),Serum cholesterol mg/dL(mmol/L),Adjusted relative risk,缺血性卒中,蛛网膜下腔出血,颅内出血,Iso H,e
3、t al.N Engl J Med.1989;320:904-910.,早期多重危险因素干预试验（MRFIT）：胆固醇水平与缺血性卒中死亡危险正相关,Ebrahim S,et al.BMJ,2006,333:22,2006韩国流行病学研究：缺血性卒中与胆固醇水平正相关,Gorelick PB.Arch Neurol 1995;52:347-355.,卒中的风险因素的控制对卒中事件预防的贡献,-25,-50,Napole PD et al.European Heart Journal.2002;23:1908-1921,降低胆固醇不一定减少卒中的发生,Lancet Neurol 2009;8:4
4、5363,2009年纳入26个他汀研究共165,792例患者的他汀荟萃分析,LDL-C每降低1mmol/L,卒中相对风险下降21.1%；一级预防卒中相对风险下降35.9%,中国2010缺血性脑卒中/TIA二级预防指南美国ASA2010缺血性卒中/TIA一二级指南欧洲ESO2008缺血性脑卒中/TIA指南,现行三大指南他汀应用推荐,一级预防：应常规检测血胆固醇水平。如果胆固醇水平升高(如LDL-C150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class,Level C)和他汀治疗(Class,Level A)二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class,Level A
5、),Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,2008年ESO新指南进一步扩大了他汀干预人群,中华神经科杂志2010;43(2):1-7,2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南,Stroke.2011;42:00-00,美国ASA2010缺血性卒中/TIA一级预防指南,美国ASA2010缺血性卒中/TIA二级预防指南,冠心病患者常规剂量他汀(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE)冠心病患者大剂量 vs 常规剂量他汀(TNT，SEARCH，PROVE-IT，A-Z，IDEAL)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/
6、TEXCAPS)老年患者组(PROSPER，HPS-Elderly)高血压患者组(ALLHAT,ASCOT)糖尿病患者组(CARDS，ASPEN，HPS-DM,4S-DM),他汀类药物卒中一级预防的研究,Sacks et al.N Engl J Med.1996;335:1001-9.,普伐他汀40mg年龄：59（21-75）83%应用阿司匹林82%应用降血压药物,CARE研究：缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降,0,20,40,60,80,100,120,4S研究的临床观察(事后分析)脑血管事件(卒中和TIA)减少28%卒中减少24%基线使用阿斯匹林37%,辛伐他汀 安慰剂,19,29,
7、p=0.033,卒中*,*包括致死性或非致死性卒中和TIA,Pedersen et al.Am J Cardiol 1998;81:333-35,56,73,TIA,卒中,4S研究：辛伐他汀20-40mg对缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降,致死性或非致死性卒中,暂时性缺血发作(TIA),PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,年,5,0,1,2,3,0,1,2,3,4,安慰剂Events=102/2913(3.5%),普伐他汀40mg事件=77/2891(2.7%),25%RRR(P=0.051),Age=75（7082）,PROSPER
8、研究：普伐他汀治疗未降低老年心血管病患者卒中和TIA危险,Lancet 2004;363:75767,HPS老年亚组研究：辛伐他汀降低老年患者的卒中危险,4S糖尿病亚组：辛伐他汀2040mg/天,Lancet 1994;344:1383-89.,卒中发生率,4S糖尿病亚组研究：辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,HPS糖尿病亚组研究：辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险,HPS糖尿病亚组：辛伐他汀40mg/天,IDEAL研究：8888例
9、冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天 vs 阿托伐他汀40-80mg,作者的解释：可能是由于辛伐他汀更好升高HDL的原因,IDEAL研究：卒中危险降低高剂量阿托伐他汀与常规剂量辛伐他汀无差别,HPS研究卒中亚组SPARCL研究,他汀类药物卒中二级预防的研究,心脏保护研究卒中亚组,入选有卒中史(平均4.8年)患者3280例,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,观察5年N=20,536例患者(3,280例有脑血管疾病，17,256例患者有其他阻塞性动脉疾病或不合并脑血管疾病的糖
10、尿病)辛伐他汀40mg，或相匹配的安慰剂治疗LDL胆固醇水平平均相差1.0 mmol/L(39mg/dL),Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,HPS卒中亚组研究设计,入选条件：男女不限，年龄40-80岁非空腹总胆固醇血症浓度至少3.5mmol/L(135mg/dL)有下列病史：脑血管疾病；冠心病；其他阻塞性动脉疾病；糖尿病；或高血压治疗史。,研究方法,排除条件：医生判断有明确的他汀类治疗适应证或禁忌证既往6个月内有卒中、心肌梗死或因心绞痛而住院；慢性肝病或有肝功能异常的证据
11、；严重肾脏疾病或有肾功能严重受损的证据；炎性肌病或有肌肉问题的证据；合用环孢素、贝特类或高剂量烟酸治疗；妊娠可能；严重心力衰竭；血管病或糖尿病之外的危及生命的疾病；有可能限制长期用药依从性的疾病,研究方法,20,536 名高危患者,Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;,HPS卒中亚组入选患者类型,患者脑血管疾病史缺血性卒中(n=2070,63%)一
12、过性脑血发作(n=1504,46%)颈动脉内膜剥脱术或血管成形术(n=343,10%)距最近1次卒中或一过性脑缺血发作平均间隔4.3年,入选患者,Lancet 2004;363:75767,HPS卒中亚组：基线血脂(mmol/L)和载脂蛋白(g/L),辛伐他汀住与安慰剂组之间的他汀类用药率的绝对差值为67%，导致LDL胆固醇平均差为1.0mmol/L。LDL胆固醇绝对差值若按辛伐他汀40mg/天完全依从者计算，可根据这两列之比估算（-1.0/67%=-1.5mmol/L）。表明实际应用辛伐他汀40mg/天使该组人群的LDL-C平均降低约1.5mmol/L(58mg/dL)。,Lancet 20
13、04;363:75767,HPS卒中亚组：随访期间他汀平均用药率和LDL-C水平,辛伐他汀对既往有缺血性卒中受试者的效应,研究结果,辛伐他汀对不同基线特征受试者首次卒中的效应,基线LDL-C100mg/dL的3421例受试者中，卒中发生率的降幅(26%)与基线LDL-C较高的受试者(25%)相似。,研究结果,Lancet 2004;363:75767,辛伐他汀对不同既望疾病的受试者首次卒中的效应,研究结果,颈动脉事件：辛伐他汀组有至少1次一过性脑缺血发作的病例数较安慰剂组有显著降低(2.0%vs.2.4%，P=0.02)认知功能辛伐他汀组与安慰剂组划分为认知受损的患者的百分比无显著性差异(23
14、.7%vs.24.2%)辛伐他汀组与安慰剂组随访期间发生痴呆的例数相近(0.3%vs.0.3%),研究结果,HPS卒中亚组脑血管患者是相对稳定的患者既往6个月内有卒中发生则不可入选据最近一次卒中/TIA发作时间平均4.3年HPS卒中亚组作者对二级预防中性结果的解释由于入选患者相对稳定，样本量不够SPARCL研究作者对HPS卒中亚组二级预防中性结果的解释入选标准可能导致了最终的中性结果,HPS卒中亚组二级预防中性结果讨论,HPS研究随机化前纳入了3280例有脑血管疾病史的患者，在这些患者中，辛伐他汀治疗期内未见卒中发生率有任何明显降低（缺血性脑卒中下降19%，但无显著性）。该分析并非既定的亚组分
15、析，其依据仅仅是既往有脑血管疾病的受试者中的约300例卒中患者。鉴于其他高危受试者卒中危险度的明确降低，从自身来看，该亚组中未见卒中效应也可能是机会使然。HPS中有基础脑血管疾病（无论冠脉疾病存在与否）的受试者主要血管事件的极显著降低，确已令人信服地证明这类患者能够从他汀类治疗中获得巨大获益。,讨 论,辛伐他汀组(n=10,269),安慰剂组(n=10,267),0,2,4,6,8,患者百分比,10,4.8%,5.1%,100,摘自：Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,心脏保护研究因任何不良反应导致的
16、治疗终止,ULN=正常上限;ALT=谷丙转氨酶;CK=肌酸激酶*肌病诊断标准为肌肉症状及CK 10 ULN摘自：Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,辛伐他汀40mg安慰剂 血清酶(n=10,269)(n=10,267),肝脏ALT 4 ULN43(0.42%)32(0.31%)肌肉CK 10 ULN11(0.11%)6(0.06%),接受辛伐他汀治疗的患者每年肌病发生危险增加约0.01%*,心脏保护研究肝脏及肌酶的不良反应,HPS与SPARCL比较,Goldstein et al.Neurology.
17、2007;Dec12 epub,16,30,29,25,23,出血性亚组,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR:3.24(1.01,10.4),各卒中亚型再发卒中风险的变化,SPARCL研究：他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,Neurology.2008 Jun 10:70(24 Pt 2):2355-6,他汀治疗主要降低患者发生缺血性卒中的危险探索他汀治疗发生脑出血风险增加的危险因素近期有出血性卒中史男性更高，并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高
18、血压）的升高而增加与基线和治疗后LDL-C的水平无显著关联与阿托伐他汀本身有一定相关性,SPARCL出血性卒中亚组分析的启示,辛伐他汀对既往有出血性卒中受试者的效应,对于基线LDL-C3.0mmol/L的患者，平均LDL-C降低至1.8mmol/L(70mg/dL)，出血性卒中也未明显增加。,HPS卒中亚组研究：不增加出血性卒中风险,2009年纳入165792例患者的他汀荟萃分析显示他汀治疗不会增加各种心血管疾病危险患者的出血性卒中风险,Lancet Neurol 2009;8:45363,常规剂量他汀治疗不增加出血性卒中风险,稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL,改善内
19、皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶,降低LDL-C获益35-80%,降压减少心梗减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组,Mitchell S.V.Neurology 2005;65:253-258,提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后,他汀用药时机The sooner,the better,436例IS分析，22%入院时服用他汀，转
20、归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后,Yoon SS,et al.BMC Medicine.2004,2:4.Meritxell Gomis,et al.Storke.2004;35:1117-1123.Mo
21、onis M,et al.Stroke.2005;36:1298-1300.,多项研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者临床预后,血管梗阻前应用他汀预治疗,辛伐他汀,Sironi L et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003;23:322-7.,空白对照,24 hrs,48 hrs,24 hrs,48 hrs,辛伐他汀治疗伴随着脑血流中 eNOS的上调,Ischemic areas indicated by arrows,血管梗阻后应用他汀治疗,辛伐他汀卒中急性期神经保护作用动物模型研究,炎症因子包括TNF-介导由缺血性卒中导致的中枢神经细胞损伤卒中急性期
22、（24小时内）辛伐他汀40mg治疗显著降低血清TNF-水平,Pharmacological reports,2007;59:94-97,辛伐他汀降低急性期卒中患者炎症因子水平,提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段,Michael S.Lauer.Et al.Arch Intern Med,2003;163:2576-2582,急性期使用他汀不仅改善预后而且提高治疗依从性,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,长期强化降脂给病人带来更大的获益,卒中尤其是缺血性卒中是脑部血管动脉粥样硬化的结局，缺血性卒中/症状性颈动脉疾病是冠性病的等危症，其降脂治疗目标应立足于患者总体心血管事件危险的下降他汀类药物作为抗动脉粥样硬化治疗的重要药物，在脑卒中高危患者的一级预防和的二级预防中证据充分应用常规剂量他汀治疗，根据患者的危险程度将LDL-C控制达标是预防卒中降脂治疗的基石高剂量他汀临床研究中出血性卒中的增加需考虑研究中的患者因素如近期脑出血史，高血压程度，年龄，他汀选择等，临床治疗时需加以特别注意他汀治疗及早，长期，个体化原则,总 结,
