[临床医学]中国药典版制剂通则增修订概况与解读.ppt

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1、,中国药典2010年版 制剂通则增修订概况与解读,制剂通则增修订总体原则,注重一个“严”字新立项较多增修订慎重定稿时稳重 加快追赶国际先进水平的步伐,一、制剂通则（二部）二、制剂通则（一部）三、制药用水和指导原则,内 容 提 要,一、制剂通则（二部）增修订概况,修订总数：10种制剂通则具体内容固体制剂：片剂、丸剂、颗粒剂灭菌与无菌制剂：注射剂、眼用制剂液体制剂：搽剂涂剂涂膜剂、糖浆剂、酊剂其他制剂：气雾剂粉雾剂喷雾剂、凝胶剂,（一）固体制剂,固体制剂定义：新药研发中的首选剂型，在所有药物剂型中占有率高达70%以上，其主要优势：物理、化学、生物学性质稳定；生产成本低，储存、携带方便；制造过程前处

2、理操作单元相同；各固体剂型间质量控制关系密切等。基本分类：散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂和片剂等,（一）固体制剂（附录A 片剂）,定义：片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。基本分类：口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等（亚剂型）片剂作为最常用口服剂型，其种类较多、发展较快，各国药典收载的制剂中以片剂为最多。但易出现溶出、释放、生物利用度问题；特殊人群不易吞服；挥发性组分不易保存等。,附录A 片剂增修概况与解读（一）,含片 1.定义：系指含于口腔中，药物，药物缓慢溶化（解）产生（持久）局

3、部或全身作用的片剂 2.含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化（30分钟内应全部崩解）咀嚼片 定义：系指于口腔中咀嚼（或吮服使片剂溶化）后吞服（，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用）的片剂,附录A 片剂增修概况与解读（二）,缓释片 定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。控释片 定义：系指在（水中或）规定的释放介质中缓慢地恒速（或接近恒速）释放药物的片剂。（与指导原则修订一致）口腔崩解片、口腔溶解片因崩解时限（溶解时限）测定方法有异议，暂未收载,附录A 片剂增修概况与解读（三）,片剂在生产与贮藏期间应符合下列

4、规定（属于一般要求）第五点：为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。（把第七点部分内容归类）第六点：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求（防止包装、运输过程中发生磨损或破碎）（内容前移，叙述更合理）,附录A 片剂增修概况与解读（四）,除另有规定外，片剂应进行以下相应检查（必检项目）【分散均匀性】分散片照下述方法检查，应符合规定。检查法 取供试品6片，置250ml烧杯中，加1525的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号

5、筛。原方法（检查法 取供试品2片，置201的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。）,附录H 丸剂增修概况与解读,定义：丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。基本分类：滴丸、糖丸、小丸等。滴丸 系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝（液）介质中，。糖丸 系指以适宜大小的糖粒或基丸为核心，用糖粉和其他辅料的混合物作为（撒粉）材料，。生产与贮藏期间（一般要求）：第四点：供口服的滴丸或小丸可包糖衣或薄膜衣。必要时，薄膜包衣丸应检查残留溶剂（与片剂要求一致）,附录N 颗粒剂增修概况与解读,定义：颗粒剂系指药

6、物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。供口服用。基本分类：可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。缓释颗粒与控释颗粒 参照缓控释片剂（与指导原则修订一致）一般要求项下：第二点：颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致【粒度】除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法附录 E第二法（2）双筛分法检查，不能通过一号筛（2000m）与能通过五号筛（180m）的总和不得超过供试量的15%。【溶化性】泡腾颗粒 因一般装量较大，测定数由6袋修订为3袋,（二）无菌与灭菌制剂,基本定义：系指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一大类制剂。灭菌制剂：系指采用物理、化学方法杀灭

7、或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。无菌制剂：系指采用无菌操作方法或制备技术的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。基本分类：注射制剂（注射剂、粉针等）、眼用制剂、植入制剂、创面和手术用制剂等。,（二）无菌与灭菌制剂（附录B注射剂）,定义：注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。基本分类：注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。主要特点作用迅速、疗效可靠（抢救危重病症等）；适用于不易口服患者（昏迷、抽搐、惊厥等）；适用于不宜口服药物（胃肠道不稳定、不吸收、刺激性等）；发挥局部定位作用（介入疗

8、法、局麻等）使用不便、注射疼痛、成本高、风险大。,附录B注射剂增修概况与解读（一）,注射液 包括（系指药物制成的供注射入体内用的无菌）溶液型（注射液）、乳状液型（注射液）或混悬型注射液。可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液也称静脉输液。注射用浓溶液 系指药物制成的供临用前稀释（供）后静脉滴注用的无菌浓溶液。,附录B注射剂增修概况与解读（二）,注射剂在生产与贮藏期间（一般要求）第一点：除另有规定外，混悬型注射液中药物粒度应控制在15m以下，含1520m（间有个别2050m）者，不应超过10%，。混悬型注射液不得用于静脉注射或

9、椎管注射；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴（分散相球粒）的粒度90%应在1m以下，不得有大于5m的乳滴（球粒）。除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。第二点：注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。（2）非水性溶剂：。供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。,附录B注射剂增修概况与解读（三）,第三点：。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。

10、常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，。第四点：。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。第五点：。注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等，均应符合要求。（与现有法规要求一致）第九点：注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用（所用）溶剂。修订内容较多，特别关注！,附录B注射剂增修概况与解读（四）,除另有规定外，注射剂应进行以下相应检查（必检项目）【装量】注射液及注射用浓

11、溶液照下述方法检查，应符合规定。检查法，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的（量具）量入式量筒内（量具）量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%）。【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。（新增检查项目，通过总体控制复杂处方组分每批次加入量，从另一角度检测产品质量的重现性、可控性等）,附录G 眼用制剂增修概况与解读,定义：眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。（局部作用为主，亦有全身作用报道）基本分类：眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制

12、剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。影响吸收的因素：眼睑缝隙损失（730l，1滴药液约5070l）pH和pKa值（分子型离子型药物，双亲性药物更易吸收）刺激性、表面张力、粘度等外周血管消除（结膜外周消除）,附录G 眼用制剂增修概况与解读（一）,滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性（澄明）溶液、混悬液或乳状液（，供滴入的眼用液体制剂，也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液）。眼用制剂在生产与贮藏期间

13、（一般要求）装量：除半固体制剂增加除另有规定外，其他均为文字统一的修改第三点：洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应（基本）尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。第五点：眼内注射溶液、眼内插入剂（及）、供外科手术用（伤口、）和急救用（用角膜穿通伤用）的眼用制剂，均不（应）得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，第六点：包装容器应无菌、不易破裂（并清洗干净及灭菌），,附录G 眼用制剂增修概况与解读（二）,除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查（必检项目）【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。【无菌】（眼内注

14、射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，）照无菌检查法（附录 H（J）检查，应符合规定。删除【微生物限度】检查,（三）液体制剂,基本定义：液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂基本分类：均相（溶液剂、高分子溶液剂等）和非均相（溶胶剂、乳剂、混悬剂等）主要特点：分散度大、吸收快、药效迅速（与固体制剂比较）易于分剂量、服用方便，特别适合婴幼儿和老人给药途径多（胃肠道、腔道、皮肤、粘膜等）可降低某些药物的刺激性（如碘或溴化物等）可提高某些药物AUC但不稳定（物理、化学与生物学）、携带和运输不便、可能含防腐剂等,附录C 酊剂增修概况与解读,酊剂 系

15、指将药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，也可用流浸膏稀释制成。供口服或外用。一般要求：四、酊剂应检查乙醇量。（增加第四点，其他点相应后移）必检项目：【甲醇量】口服酊剂照甲醇量检查法（一部附录 T）检查，应符合规定。（增加相应检查项目）,附录K 糖浆剂增修概况与解读,糖浆剂 系指含有药物的浓蔗糖水溶液。供口服用。一般要求：第三点：羟苯（甲酸）酯类的用量不得超过0.05%（统一名称）五、一般应检查相对密度、pH值等。（增加第五点）必检项目：【装量】单剂量灌装的糖浆剂，照下述方法检查应符合规定。检查法 取供试品5支，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒内，尽量倾净。在室温下检视，每支装

16、量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。（发展需求）多剂量灌装的糖浆剂，照最低装量检查法（附录F）检查，应符合规定。,附录T搽剂 涂剂 涂膜剂增修概况与解读,涂剂 系指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用消毒纱布或（棉花）棉球等蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。一般要求第二点：，（如为）乳状液若出现（有可能）油相与水相分离，（但）经振摇后应能易重新形成乳状液；（如为）混悬液放置后若出现的沉淀物，经振摇应易分散，并具足够稳定性，以确保给药剂量的准确。易变质的搽剂或涂剂应在临用前配制。第四点：搽剂（中所含药物有些为表皮所吸收），用时须加在绒

17、布或其他柔软物料上（删除不确切内容）【无菌】用于烧伤或严重创伤的涂剂、涂膜剂，照无菌检查法（附录 H）检查，应符合规定。（发展要求）,（四）附录U 凝胶剂增修概况与解读,凝胶剂 系指药物与能形成凝胶的辅料制成（均一）溶液由（天然）高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散的药物（胶体）小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。参照一部修订的内容：凝胶剂一般应检查pH值除另有规定外，凝胶剂应避光，密闭贮存，并应防冻。（除另有规定外，凝胶剂应遮光密封，宜置25以下贮存，并应防冻）删除（六、混悬型凝胶剂在标签上应注明“用前摇匀”）

18、，不合实际！【无菌】用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，照无菌检查法,附录L 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂,基本定义与范围 气雾剂、粉雾剂和喷雾剂系指药物以特殊装置给药，经呼吸道深部、腔道、黏膜或皮肤等发挥全身或局部作用的制剂。基本分类：吸入、非吸入和外用 吸入制剂分类：单剂量或多剂量基本要求：该类制剂应对皮肤、呼吸道与腔道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性。,附录L气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读,一般要求的修订：五、定量气雾剂释出的主药含量应准确，（每揿压一次，必须）喷出的雾滴（粒）应均匀（的雾滴（粒），吸入气雾剂应保证每揿含量的均匀性。（定量气雾剂释出的主药含量应准确。）原第七点修订为第八点：定量气雾剂应标明

19、：（1）每瓶总揿次；（2）每揿主药含量。（删除每瓶装量、主药含量）删除气雾剂【泄漏率】原方法测定数据无实际意义，【每瓶总揿次】和【每揿主药含量】已可控制,附录L气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读,【每瓶总揿次】：取供试品4瓶，除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于已加入适量吸收液的容器内（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶总揿次均不得少于其标示总揿次原方法：向已加入适量吸收液的容器内喷射最初10喷，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w2）；振摇后向上述容器内连续喷射10次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w3）；在铝盖上钻一小孔，待抛

20、射剂完全气化挥尽后，弃去药液，用溶剂洗净供试品容器，充分干燥后，精密称重（w4），按下式计算每瓶总揿次，均应不少于每瓶标示总揿次。总揿次=10（w1-w4）/（w2-w3）,附录L气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读,【雾滴（粒）分布】吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法（附录 H）检查，使用正文项下规定的接收液和测定方法，依法测定。除另有规定外，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。比05版提高强制执行【雾滴（粒）分布】测定要求（除另有规定外，吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法（附录 H）检查，雾滴（粒）药物量应不少

21、于每揿主药含量标示量的15%。）但附录H测定方法仍按05版规定（有争议！主要是检测设备的普适性）,附录L气雾剂粉雾剂喷雾剂增修概况与解读,【每揿主药含量】检查法修订内容：所得结果除以取样喷射次数（原文为：10或20），【喷射速率】检查法修订内容：平均喷射速率（g/s）（原文为：克/秒），【喷出总量】检查法修订内容：分别连续喷射于已加入适量吸收液的容器（原文为：1000ml或2000ml锥形瓶）中，粉雾剂、喷雾剂按气雾剂相关修订内容一致,二、制剂通则（一部）增修订概况,修订总数：14种制剂通则具体内容固体制剂：丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂液体制剂：搽剂涂剂涂膜剂、糖浆剂、酊剂灭菌与无菌制剂

22、：注射剂、眼用制剂膏剂：贴膏剂、煎膏剂（膏滋）其他制剂：气雾剂粉雾剂喷雾剂、凝胶剂,（一）附录A 丸剂增修概况与解读,丸剂 系指（药材）饮片细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等类型。（所有制剂通则中统一修订为饮片，规范、提高）除另有规定外，丸剂应进行以下相应检查（与二部制剂通则统一，全部通则统一）【重量差异】统一“丸数和重量”的一、二法，客观合理评价。检查法 以10丸为1份（丸重1.5g及1.5g以上的），取供试品10份，分别称定重量，再与每份标示重（总）量（每丸标示（重）量称取丸数）（或标示重量）相比较（无标示重量的丸剂

23、，与平均重量比较），按表1的规定（表1中删除标示总量，并删除表2）【装量】以丸数标示的多剂量包装丸剂，不检查装量（增加说明）除另有规定外，大蜜丸及研碎、嚼碎等或用开水、黄酒等分散后服用的丸剂不检查溶散时限,附录C 颗粒剂增修概况与解读,定义：颗粒剂系指（药材）提取物与适宜的辅料或（药材）饮片细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂分类：可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒。【溶化性】泡腾颗粒检查法 方法不变，供试品由1袋修订为3袋（要求提高），均应符合规定。取供试品3袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为1525，应（能）迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。,附录D 片剂增修概况

24、与解读,片剂 系指药材药材提取物、药材药材提取物加（药材）饮片细粉或（药材）饮片细粉与适宜辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂，有浸膏片、半浸膏片和全粉片等。分类：口服普通片为主，另有含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片和肠溶片等。统一“含片、咀嚼片”定义含片 系指含于口腔中，药物缓，药物缓慢溶化（出）产生局部或全身作用的片剂。咀嚼片 系指于口腔中咀嚼（或吮服使片溶化）后吞服的片剂。,附录K 滴丸剂增修概况与解读,滴丸剂 系指（药材）饮片经适宜的方法提取、纯化后、浓缩并、浓缩并与适宜的基质加热熔融混匀后后，滴入不相混溶的冷凝介质（液）中（收缩冷凝而）制成的球形或类球形制

25、剂。一般要求中 第四点：与二部一致，增加 必要时，薄膜包衣丸应检查残留溶剂。凡进行装量差异检查的单剂量包装滴丸剂，不再检查重量差异。【装量差异】单剂量包装的滴丸剂，照下述方法检查应符合规定。检查法 取供试品10袋（瓶），分别称定每袋（瓶）内容物的重量，每袋（瓶）装量与标示装量相比较，按表2的规定 对单剂量包装，表2装量从0.5g-3.0g以上，分为五档限度标准检查。,附录L 胶囊剂增修概况与解读,定义：系指将（药材）饮片用适宜方法加工后，加入适宜辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中的制剂。主要供口服用。基本分类：硬胶囊、软胶囊（胶丸）和肠溶胶囊等硬胶囊 系指将药材药材提取物、药材药材提取物加（

26、药材）饮片细粉或（药材）饮片细粉或与适宜辅料制成的均匀粉末、细小颗粒、小丸、半固体或液体等。除另有规定外，胶囊剂应进行以下相应检查。,（二）液体制剂增修概况与解读,附录H 糖浆剂 对羟基苯甲酸酯类羟苯酯类；校正的干燥量筒标化的量入式量筒；除另有规定外，糖浆剂应进行以下相应检查。根据需要可加入适宜的附加剂（强调必要性，与二部一致）附录N 酊剂 药材饮片；除另有规定外，酊剂应进行以下相应检查。【甲醇量】口服酊剂照甲醇量检查法（附录T）检查，应符合规定附录V 搽剂 洗剂 涂膜剂 药材饮片；除另有规定外,搽剂、洗剂、涂膜剂应进行【无菌】用于烧伤或严重创伤的洗剂、涂膜剂，照无菌检查法（附录 B）检查，应

27、符合规定（增加限制项目）,（三）无菌与灭菌制剂增修概况与解读,附录U 注射剂 药材饮片；分散相球粒或球粒乳滴；量具量入式量筒一般要求内容增加：原辅料注射要求、辅料与抑菌剂标注要求、安全性检查与项目、容器与胶塞要求、非水溶剂用量与检查、【渗透压摩尔浓度】等均参照一部要求修订附录Y 眼用制剂 药材饮片；除另有规定外无菌（用于伤口的眼用制剂）、【渗透压摩尔浓度】虽然容器要求等未在一般要求中列出，但总体要求应与二部一致！,（四）膏剂增修概况与解读,附录F 煎膏剂(膏滋)药材饮片；除另有规定外【不溶物】取供试品5g，加热水200ml，搅拌使溶化，放置3分钟后观察，不得有焦屑等异物(微量细小纤维、颗粒不在

28、此限)。附录I 贴膏剂巴布膏剂凝胶膏剂；药材饮片；除另有规定外【微生物限度】除另有规定外，照微生物限度检查法（附录 C）检查，凝胶膏剂和贴剂应符合规定，橡胶膏剂每10cm2不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。（原仅贴剂要求）其他均为文字、格式的规范性修订（中药穴位贴剂暂未收载）,（五）其他制剂增修概况与解读,附录Q 凝胶剂 药材饮片；除另有规定外【无菌】用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，照无菌检查法（附录 B）检查，应符合规定。（参照二部增加）附录Z 气雾剂 喷雾剂 粒度粒径；爆破压力；药材饮片；除另有规定外【喷出总量】；【每瓶总揿次】（按二部简单修订）无吸入制剂评价要求！,三、制药用水和指导原则

29、,制药用水药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则缓控释制剂指导原则,附录 制药用水修订概况与解读,水是药物生产中用量（最）大、使用（最）广的一种辅料 一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。删除（为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB 574985生活饮用水卫生标准）制药用水的制备从（生产）系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规

30、范的要求删除（贮缸和管道应采用适宜方法（紫外灯管照射、加热灭菌等）定期清洗和灭菌）制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。,附录 制药用水修订概况与解读,6.纯化水 确保使用点的水质。删除（用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备）7.注射用水 防止细菌内毒素产生；可作为配制注射剂、滴眼剂等的；为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，（必须随时）监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水（制造与输送设备，严防内毒素产生）系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过

31、验证确保水质符合质量要求，例如可以在（一般应在）80以上保温或（65）70以上保温循环或4以下的（无菌）状态下存放（并在制备12小时内使用）。灭菌注射用水 不含任何添加剂。药材饮片；删除“二部”对“纯化水、注射用水、灭菌注射用水”修饰,生物利用度和等效性试验指导原则增修订概况与解读,生物利用度 是指(剂型)制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度。专属性 对于LC/MS和LC/MS/MS方法，应着重考察基质效应。质量控制 生物样品每个分析批测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度多重样本。每个分析批质控样品数不得少于未知样品数的5%，且不得少于6个(生物样品每天

32、测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度双样本)。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%。最多允许33%的质控样品结果超限，且不得均在同一浓度。(最多允许两个不在同一浓度的质控样品结果超限。)如不合格，则该分析批(天)样品测试结果作废。,生物利用度和等效性试验指导原则增修订概况与解读,受试者条件 血象血常规受试制剂要求 1）应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n 12）数据，以及（提供体外溶出度、）稳定性、含量或效价等数据。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。2）受试和参比制剂实测

33、含量差异应在5%之内。试验设计要求删除：一般在血药浓度时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个或6个以上的点，峰时间附近应有足够的取样点（实验中不易实现）,生物利用度和等效性试验指导原则增修订概况与解读,7.研究过程条件生物等效性首选在禁食状态下进行，但对于空腹给药生物利用度非常低或者易出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用的药物，可改为餐后给药进行生物等效性试验。（保护受试者！）生物等效性评价若受试制剂和参比制剂AUC几何均值比的90%置信区间在80%125%范围内，且Cmax几何均值比的90%置信区间在75%133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。（若受试制剂参数AUC的90%可信限落在

34、参比制剂80%125%范围内，Cmax的90%可信限落在参比制剂70%143%范围内，则认为受试制剂与参比制剂生物等效。）缓释、控释制剂进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。,生物利用度和等效性试验指导原则增修订概况与解读,1、对于LC/MS和LC/MS/MS方法，应着重考察基质效应。2、生物样品每个分析批测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度多重样本。每个分析批质控样品数不得少于未知样品数的5%，且不得少于6个（05版：生物样品每天测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质控样品，每个浓度双样

35、本）最多允许33%的质控样品结果超限，且不得均在同一浓度。3、受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据 4、受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内5、生物等效性首选在禁食状态下进行，但对于空腹给药生物利用度非常低或者易出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用的药物，可改为餐后给药进行生物等效性试验。6、若受试制剂和参比制剂AUC几何均值比（原可信限）的90%置信区间在80%125%范围内，且Cmax几何均值比的90%置信区间在75%133%（原70%143%）范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。7、缓控释制

36、剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。,缓控释制剂指导原则增修订概况与解读,缓释制剂 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的（顺应性）依从性的制剂。控释制剂 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速（或接近恒速）释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的（顺应性）依从性的制剂。其他内容无修订,稳定性试验指导原则增修订概况与解读,影响因素试验修订：用一批原料药

37、或一批制剂进行长期试验修订：或在温度302、相对湿度65%5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定（原料与制剂增加内容一致）药物制剂稳定性 进行（必要的稳定性）影响因素试验、加速试验与长期试验。（同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验）,稳定性试验指导原则增修订概况与解读,加速试验修订：对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度402、相对湿度25%5%（05版为20%2%）的条件（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液）进行试验。影响因素试验 药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表。,