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1、概念 触发因素与发病机制 临床表现 实验室检查 诊断 治疗,概 念,噬血细胞征（HPS）：1979年首先报告。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。噬血细胞性组织细胞增多症（HLH）：国际组织细胞协会统一规范 原发性：家族性淋巴细胞增多症；原发性免疫缺陷综合征 继发性：感染、肿瘤、风湿病等巨噬细胞活化综合征（MAS）：1985年Hadchouel等报道7例So-JIA患者中有6例出现血液、神经系统 症状及肝功能异常，推测与大量异常活化噬血细胞现象有关。1993年Stephan等正式提出MAS的概念
2、,巨噬细胞活化综合征（MAS）,是以巨噬细胞过度活化为特征的一种进行性加重、有潜在生命危险的风湿病并发症，淋巴细胞和组织细胞非恶性增生导致“细胞因子风暴”是其病理生理基础,全身型幼年特发性关节炎（sJIA）（40%）系统性红斑狼疮（SLE）（25%）成人斯蒂尔病（AOSD）（10%）川崎病（KD）（9%）类风湿关节炎（RA）风湿热多发性肌炎韦格纳肉芽肿病变应性脉管炎,触发因素,发病机制,1、淋巴细胞功能缺陷与巨噬细胞异常活化 与HLH和MAS患者对传染病的抵抗能力减弱有关。自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能缺陷，导致其不能清除被感染的细胞，而持续的抗原刺激进一步导致持续的抗
3、原趋化活动和T细胞增殖，相关刺激也使巨噬细胞产生更多的细胞因子，从而导致细胞因子风暴。在感染已经消除的情况下，异常细胞毒性细胞可能无法为活化的巨噬细胞和T细胞提供适当的凋亡信号，导致T细胞和巨噬细胞持续活化，持续分泌促炎细胞因子。,2.MAS相关基因穿孔素蛋白基因MUNC13-4基因干扰素调节因子5基因,3、噬血巨噬细胞表型M1型巨噬细胞：由细菌或其产物脂多糖和IFN-等诱导产生；有较强的抗原呈递能力，可直接吞噬和杀伤病原微生物和肿瘤细胞，分泌促炎性细胞因子和趋化因子参与正向免疫应答，发挥免疫监视功能M2型巨噬细胞：由Th2型细胞因子诱导产生表现较低的抗原呈递能力，分泌抑制性细胞因子下调免疫应
4、答，减少促炎细胞因子的分泌，同时增加清道夫受体的表达，参与终止炎症，可导致病原体和肿瘤的免疫逃逸,临床表现,临床表现轻重不等,变化急剧，1周内甚至更短时间内可出现多脏器衰竭状态。重症MAS预后差,病死率达20%-60%。早期临床表现常类似原发疾病活动,或似重症败血症表现,常见临床表现,1、不可缓解的高热：常为弛张热或稽留热,常是首发症状;2、肝脾增大,淋巴结增大;3、肝功能急剧恶化：可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高；4、凝血障碍及出血倾向：可以表现为紫癜、黏膜出血,消化道出血,也可能出现弥漫性血管内凝血(DIC);5、中枢神经系统功能障碍：可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽
5、搐、昏迷;6、肾脏病变：血尿、蛋白尿、少尿、无尿、肾衰竭；7、呼吸系统损害：部分可进展至呼吸衰竭及MRDS8、心脏受累：心包炎、心肌炎、心律失常、心力衰竭等。,实验室检查,敏感性和特异性综合指数75%的实验室指标1）血清铁蛋白10000g/L2）TG2.5 mmol/L3）AST、ALT均40 U/L、GT 40 U/L3）血纤维蛋白原2.5g/L4）血小板15*109/L敏感性和特异性综合指数0.75的指标1）白细胞4*109/L2）ESR50mm/1h3）LDH900 U/L 4）胆红素2.15mol/L 5）血钠130 mmol/L。,骨髓细胞学检查:早期表现为反应性组织细胞增生,无恶性
6、细胞浸润。极期有多少不等的吞噬性组织细胞,可吞噬红细胞、血小板、有核细胞。疾病早期骨髓中无噬血现象也可以确立诊断,生物学标志物,血清铁蛋白可溶性IL-2受体链和可溶性CD163尿和血清2微球蛋白血清维生素B12：成人STILL并发MAS，敏感性100%，特异性75%,持续发热，抗生素治疗2周无效，伴血细胞减少，无法解释的肝功能损害MAS?ESR不升反降，AOSD中白细胞、血小板、CRP不升反降MAS?,诊断,HLH的诊断标准(2005年)家族性疾病/已知的基因缺陷临床和实验室标准(5/8标准)发热脾肿大血细胞减少(2系)H B90 g/L中性粒细胞1*109/L高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白
7、原血症禁食,甘油三酯3 mmol/L纤维蛋白原1.5 g/L铁蛋白500 g/LsCD252400 U/mlNK 活性减低或缺乏骨髓、脑脊液或淋巴结发现吞噬血细胞支持证据:脑部症状伴有脑脊液细胞数增加和(或)蛋白增高,转氨酶及血胆红素增高,LDH 1000 U/L。,SOJRA合并MAS的参考诊断指标(2005年）临床标准1、CNS功能障碍(易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、抽搐、昏迷)2、出血表现(紫癜、易出血、黏膜出血)3、肝睥增大(肋缘下3 cm)实验室标准1、血小板262*109/L21 谷草转氨酶59 U/L31 白细胞4*109/L41 纤维蛋白原降低2.5 g/L组织学标准骨穿有巨
8、噬细胞吞噬血细胞的证据诊断原则:诊断MAS需要任何2个或以上的实验室标准,或2个或多个的临床和(或)实验室标准。骨髓中发现吞噬血细胞,仅仅是对于可疑病例才必须具备。建议:上述诊断指标仅用于活动性SOJRA合并MAS,实验室检查值仅作为参考。,2011年多中心大样本国际研究，28项临床、实验室和组织病理指标中，50%患者出现的9项指标：血小板下降高铁蛋白血症吞噬细胞证据肝酶升高白细胞下降持续发热38ESR下降低纤维蛋白原血症高甘油三酯血症,治疗,一般对症治疗：维持电解质酸碱平衡；纠正凝血紊乱（低纤维蛋白原血症、血小板减少）；纠正多脏器功能衰竭状态；积极抗感染（尽可能找到感染源，如EB病毒、水痘病
9、毒等）。肾上腺皮质激素:静脉应用肾上腺皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法,常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。剂量30 mg（/kgd），一般最大剂量为1 g/d，连用35 d，改为 口服。如果病情需要，可重复应用。,环孢素A：激素耐药或危重MAS患者需要应用环孢素A治疗。已有报道证实，重症MAS应用环孢素A治疗时，部分患者1224h内可出现明显的临床及实验室改善。常用剂量为28mg/（kgd）大剂量丙种球蛋白(IVIG)静脉滴注:在MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果,已知在血清铁蛋白处于高峰值的2d内使用效果尤佳,一般采用1g/(kg*d),连用2d。,依托泊甙（etoposide，VP16）属抗肿瘤药物，能诱导吞噬细胞凋亡，副作用较多，仅在常规治疗难于控制时慎重应用。生物制剂:细胞因子拮抗剂,依那西普是TNF受体拮抗剂,阿那白滞素是IL-1拮抗剂,IL-6受体单克隆抗体等 生物制剂有可能诱发MAS，M-CSF是MAS“细胞因子风暴”中的重要因子，可能加重病情，血细胞下降时一般不主张应用。,血浆置换抗胸腺细胞球蛋白造血干细胞移植,谢谢,
