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1、药品生产质量管理规范（2010年修订）,中华人民共和国卫生部 令第79号,2011年02月12日 发布,2011年03月01日 施行,GMP,GMP实施,自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。现有药品GMP证书有效期满但尚未达到新版药品GMP要求的，省级药品监督管理部门按照98

2、版的要求对企业开展监督检查。符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业现有药品GMP证书有效期延续至2013年12月31日；其他类别药品现有药品GMP证书有效期延续至2015年12月31日。,GMP,回收,返工,重新加工,产品生命周期,操作规程,经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。,将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。,概念,GMP,产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。,将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品

3、或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。,在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。,纠偏限度,警戒限度,洁净区,污染,交叉污染,不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。,概念,GMP,在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。,系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。,系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施

4、的限度标准。,需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。,物料平衡,复验期,校准,确认,验证,证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。,概念,GMP,证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。,原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。,产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量

5、或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。,目录,第一章 总则,1,第二章 质量管理,2,第三章 机构与人员,3,第四章 厂房与设施,4,GMP,第五章 设备,5,目录,第六章 物料与产品,6,第七章 确认与验证,7,第八章 文件管理,8,GMP,第九章 生产管理,9,第十章 质量控制与质量保证,10,目录,第十一章 委托生产与委托检验,11,第十二章 产品发运与召回,12,GMP,第十三章 自检,13,第十四章 附则,14,第一章 总则,质量管理体系,诚实守信,GMP,GMP,第二章 质量管理,质量控制,质量保证,风险管理,质量管理（QM）,QC,QA,QRM,GMP,质量保证,设计与研

6、发,储存和发运,放行,生产和质量控制,原辅料包装材料,确认与验证,中间产品,质量保证,GMP,质量管理,质量管理,SOP,GMP,培训,投诉,召回,纠偏,工艺,验证,资源,记录,发运,质量控制,GMP,硬件,取样,验证,记录,留样,检验,风险管理,QRM,审核,沟通,控制,GMP,第二章 机构与人员,人员卫生,组织机构,关键人员,机构与人员,人员培训,GMP,关键人员,企业负责人,生产负责人,质量负责人,质量受权人,企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立

7、履行其职责。,生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。,质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。,质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。,GMP,

8、质量受权人职责,职责1:参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；,职责2:承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；,职责3:在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。,受权人,受权人,受权人,GMP,人员卫生,企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。,任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。,GM

9、P,人员卫生,进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。,应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。,GMP,第四章 厂房与设施,生产区,仓储区,厂房与设施,A,B,辅助区,D,质控区,C,GMP,原则,最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。,GMP,原则,原则,厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采

10、取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。,GMP,企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。,原则,原则,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。,原则,应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,GMP,应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要

11、的消毒。,厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。,原则,原则,生产区,生产区,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。,GMP,生产区,生产区,排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,各种

12、管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,GMP,生产区,生产区,生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。,生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。,产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,GMP,仓储区,仓储区,GMP,仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、

13、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。,设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。,接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。,仓储区,仓储区,GMP,如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。,通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。

14、如在其他区域或采用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染。,高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。,质控区,GMP,实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。,必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。,质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。,质控区,辅助区,辅助区,GMP,休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。,更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应

15、。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。,维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。,第五章 设备,GMP,校准,使用和清洁,制药用水,维护和维修,设计和安装,原则,尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。,GMP,原则,设计和安装,与药品直接接触的生产设备的材质及表面,适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表,适当的清洗、清洁设备，防止成为污染源,食用级或级别相当的润滑剂和冷却剂,模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废,GMP,维护和维修,维护和维修,SOPSOR,GMP,再确认,不得

16、影响质量,使用和清洁,GMP,管道流向,状态标志,使用日志,使用SOP,清洁方法,已清洁设备的存放,设备,校准,校准,计划,确认,记录,标识及效期,控制,校正,GMP,制药用水,水系统,纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。,应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。,应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、

17、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,设计、安装和材质,制备、贮存和分配,监测和记录,清洗与消毒,GMP,包装材料,中间体,其他,危险品,原辅料,成品,第六章 物料与产品,GMP,原则,运输条件的确认,先进先出，近期先出,验收检查,防止污染、交叉污染、混淆和差错,供应商审计,质量标准的符合性,物料与产品,GMP,原辅料,GMP,中间产品和待包装产品,5,产品质量状态（必要时，如待验、合格）,GMP,应当有明确的标识,包装材料,GMP,包装材料,印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。,过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。,GMP,其他,GMP,物料与产品,不合格品,返工,退

18、货,不合格品,不合格品,GMP,返工,GMP,产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。,制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。,对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。,退货,同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别

19、记录、存放和处理。,只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。,GMP,第七章 确认与验证,持续状态,设施,工艺,检验方法,设备/仪器,清洁方法,厂房,GMP,验证/确认,目标/适用性,验证范围风险评估,变更确认,记录和报告,再验证,验证总计划,Validation Master Plan(VMP),GMP,

20、第八章 文件管理,质量标准,工艺规程,批生产记录,D,操作规程和记录,文件管理,GMP,原则,文件管理,GMP,文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。,记录填写的任何更改必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。,质量标准、工艺规 程、操作规程、稳 定性考察、确认、验证、变更等其他 重要文件应当长期 保存。,如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。,文件的起草、修订、审核、批准、替换或 撤销、复制、保管和 销毁等应当按

21、照操作 规程管理，并有相应 的文件分发、撤销、复制、销毁记录。,物料/成品质量标准,成 品,物 料,1.物料名称和物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。5.取样、检验方法或相关SOP编号；6.定性和定量的限度要求；7.贮存条件和注意事项；8.有效期或复验期。,1.产品名称以及产品代码；2.对应的产品处方编号（如有）；3.产品规格和包装形式；4.取样、检验方法或相关SOP编号；5.定性和定量的限度要求；6.贮存条件和注意事项；7.有效期。,GMP,工艺规程,制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码；2.产品剂型、规格和批量

22、；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器

23、、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。,GMP,批生

24、产记录,批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号及实际称量的数量（含投入回收或返工产品的批号及数量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括偏差的详细说明或调查报告，并经签字批准。,GMP,批包装记录,批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规

25、格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；（八）所有印有打印内容的包材实样；不易归档的印刷包材可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏差的详细说明或调查报告，并经签字批准；（十）所有印刷包材和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。,GMP,操作规程和记录,设备的装配和校准,厂房和设备的

26、维护、清洁和消毒,培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜,环境监测,虫害控制,操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。,验证,变更,偏差,投诉,退货,S,P,GMP,第九章 生产管理,生产管理,防止生产过程中的污染和交叉污染,生产操作,包装操作,GMP,原则,生产管理,GMP,人员限制,隔离操作,物料平衡,防止粉尘,避免污染,状态标识,清场确认,批次划分,批号制定,偏差处理,防止生产过程中的污染和交叉污染,防止污染和交叉污染,GMP,在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服,应当

27、降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险,采用经验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测,应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具和防止因筛网断裂而造成污染的措施,设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制,干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置,密闭系统生产,阶段性生产,分隔区域内生产,生产操作,检查,监测,清场,GMP,生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应

28、当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。,应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录,每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。,包装操作,包装过程,包装前确认,及时贴签,包装检查,物料平衡,重新包装,GMP,第十章 质量控制与质量保证,质量控制与质量保证,质量控制实验室管理,Title in here,变更控制,纠正和预防措施,供应商评估和批准,投诉与不良反应报告,GMP,持续稳定性考

29、察,偏差处理,产品质量回顾分析,物料和产品放行,质量控制实验室管理,质量控制实验室管理,企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。,GMP,质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。,宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,质量控制实验室管理,质量控制实验室管理,应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品

30、以及培养基进行质量检查,GMP,质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录,检验方法验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。,质量控制实验室管理,取样,应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是

31、无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；样品应当按照规定的贮存要求保存。,GMP,质量控制实验室管理,留样,企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。成品的留样：1.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；2.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应

32、的处理措施；物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；,GMP,质量控制实验室管理,试剂、试液、培养基和检定菌的管理,试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容

33、器上标注接收日期；配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；,GMP,质量控制实验室管理,标准品或对照品的管理,标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定

34、。标化的过程和结果应当有相应的记录。,GMP,物料和成品的放行,物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果,物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定,物料应当由指定人员签名批准放行,GMP,物料,物料和成品的放行,主要生产工艺和检验方法经过验证,变更已按照SOP处理完毕,所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名,完成所有必需的检查/检验,对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核,偏差均已调查和适当处理,成品,GMP,持续稳定性考察,持续稳定性考察,持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定

35、性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。,GMP,变更控制,变

36、更控制,企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。应建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。,

37、GMP,偏差管理,偏差管理,任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,GMP,纠正措

38、施和预防措施,GMP,CAPA,企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。,供应商的评估和批准,供应商的评估和批准,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质

39、量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。,GMP,供应商的评估和批准,供应商的评估和批准,现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数

40、据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。,GMP,产品质量回顾分析,企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变

41、更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。,GMP,投诉与不良反应报告,投诉与不良反应报告,所有投诉都应当登记与审核，与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的各个细节，并进行调查。,GMP,发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。,应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。,委托生产与委托检验,委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其

42、具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。,委托方,受托方,合同,GMP,受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。,应规定受托方是否在委托方的厂房内取样。出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。,产品发运与召回,清场,GMP,每批产品均应当有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，

43、必要时应当能够及时全部追回，发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。,召回应当能够随时启动，并迅速实施。因产品存在安全隐患决定从市场召回的，应当立即向当地药品监督管理部门报告。已召回的产品应当有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。召回的进展过程应当有记录，并有最终报告。产品发运数量、已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。,发运,召回,第十三章 自检,自检,自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理

44、、质量控制与质量保证、委托生产与检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。,GMP,应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。,自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。,第十四章 附则,本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。,GMP,附则,企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,附则,附录 洁净级别及监测,高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。,物料应当由指定人员签名批准放行,GMP,A级,指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。,B级,指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,C级,D级,指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,空气悬浮粒子的标准规定,GMP,微生物监测的动态标准,GMP,Thank You!,