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1、内 容,1.1 什么是药品不良反应(ADR)1.2为什么严格审批的药品，在正常用法用量情况下还会有严重的不良反应？1.3中药是纯天然药物，无不良反应的说法是否正确?1.4发生了不良反应的药品不等于是质量不合格产品1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生?1.6 国家对药品不良反应的相关管理1.7 有关中药注射剂不良反应1.8 中药注射剂不良反应原因及对策,不良反应基本知识,1.1 什么是药品不良反应(ADR),药品不良反应指的是：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或者意外的有害反应（英文Adverse Drug Reaction，缩写ADR）。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当
2、引起的反应。,药品不良反应包括两种情况，一是由不合理或滥用药引起的，二是药品本身存在的毒副作用。药品不良反应是客观存在的。是药三分毒，产生毒副反应的并非都是伪劣药品，合格药品同样会有不良反应。而过去我们对药品不良反应的认识和关注是很不够的，药品生产企业、医护人员和消费者对这方面的意识都较淡薄，许多药品的使用说明都不标明副作用，去医院看病也很难见到医生主动向病人交待服药的不良反应。,1.1 什么是药品不良反应(ADR),严重的药品不良反应对于用药者甚至可能产生死亡或威胁生命的直接后果。药品不良反应可能涉及人体的各个系统、器官、组织。老人、妇女与患有心血管系统等方面疾病的人，容易发生药品不良反应。
3、其中，儿童用药应格外警惕。目前人类还无法避免药品不良反应。因为药品本身是一个“双刃剑”，它在治疗疾病的同时，也产生了不利的方面。重要的是我们如何把这个不良反应降到最低。因此，任何药品不良反应都是客观存在的.,1.1 什么是药品不良反应(ADR),国家药品管理部门向社会公布药品不良反应信息，其意义起码有三点。首先，有利于广大公众学习掌握药品知识，增强预防和应对药品不良反应的心理、思想和知识准备。保障人民群众生命和健康安全，固然需要提高整个社会医疗和保健水平，但很大程度上也依靠公众的自防自救。从这个意义上讲，发布药品不良反应信息，对增强人民群众的自防意识和自救能力是大有意义的。其次，能够有效地监督
4、医药生产企业对药品副作用的控制。从源头上严格监控、把关，督促和监督厂家对使用药品的消费者负责，通过科技进步，不断改进药品配方和制药手段，在保持药效的前提下最大限度地减少毒副作用。再次，有助于提高医护人员的责任心，从临床上严格把关，督促其尽可能地针对每个病人的具体情况和个性病理特征有的放矢合理用药，坚决杜绝乱用药、用错药，努力减少药品不良反应对病患者的侵害。,各国新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验的结果。但是动物与人在生理、病理上有许多不同的地方；临床实验又存在观察时间短、参加人数少等局限性。许多发生率低、需要较长时间才能发现的不良反应，在审批时难以充分了解，所以许多经过严格审批的药品，
5、在正常用量用法情况下还会引起不良反应，包括一些严重的不良反应。药品不良反应报告中，近六成为抗生素引起。第二位的是生物制品，包括疫苗、氨基酸、脂肪乳等，同时，中药注射剂引起的不良反应也呈上升之势。,1.2 为什么严格审批的药品，在正常用法用量情况下还会有严重的不良反应？,1.3 中药是纯天然药物，无不良反应的说法是否正确?,人们普遍认为中药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中药及其制剂的安全性，特别是中药注射剂的安全性，已引起医药界的关注。,1.3 中药是纯天然药物，无不良反应的说法是否 正确?,中药及其制剂
6、引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。由于传统观念认为中药安全无毒副作用和有些广告的推波助澜，中药的不良反应问题往往被忽视，因此必须改变中药安全无毒的旧观念。“凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。,1.4 发生了不良反应的药品不等于是质量不合格产品,有一种误解是：发生了不良反应的药品就是质量不合格产品。而且，药品有不良反应就不能用了。这种观点是不对的。质量合格的药品不等于不会发生不良反应。在前面所讲的关于药品不良反应的基本定义中提到：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的 无关或者意外的有害反应。,各种药品都可
7、能存在不良反应，只是程度不同，或是在不同人身上发生的几率不同。有些药品在被通报了严重的不良反应后，或被停止使用，或被限制使用，或更换了处方。但一般的药物不良反应是正常的。,1.4 发生了不良反应的药品不等于是质量不合格产品,具有不良反应的药品并不一定就是假冒伪劣药品，通报一种药品可引起某种不良反应也不意味要停止其生产、销售和使用。药品不良反应可能涉及人体的各个系统、器官、组织，患者的感觉经常与常见病、多发病的表现很相似，如头痛、恶心等。医生提醒，如果在服药后，特别是服用了新上市的药品后发现原有的症状加重，或是出现了原来没有的症状，要想到服用该药是否出现了不良反应。,1.4 发生了不良反应的药品
8、不等于是质量不合格产品,医学专家提醒，出现药品不良反应不必过于惊慌，而是患者在正常使用药的情况下出现的不适反应。因此患者在使用已经公布有不良反应的药品时，一定要仔细了解其禁忌；要在服用前仔细阅读说明书，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，一定要及时向医生报告。,1.4 发生了不良反应的药品不等于是质量不合格产品,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,1.服用剂量不当 有些中药含有有毒成分，如附子中含有乌头碱，小剂量使用具有治疗作用，剂量过大或使用不当就会引起中毒；有些中药不含有毒成分，但过量服用也会引起中毒，如过量服用肉桂就会引起血尿。2.辨症用药不当 如给肝阳上亢病人服用细辛、肉
9、桂等，等于火上加油。3.来源品种不当 如桑寄生本无毒，但寄生在有毒植物上的桑寄生就会含有相应的有毒成分。,4.炮制方法不当 有些药材未经炮制或炮制不当会引起有害反应，如经过炮制后的法半夏没有什么毒性，但生半夏却是有毒的。5.中药煎煮不当 一般认为煎煮时间不足可能会引起毒性反应。6.误服误用 这种情况十分危险，如把香加皮当作五加皮使用，就会发生洋地黄样中毒。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,7.中药品质不好 受到污染或变质的中药会引起有害反应。中药注射剂质量不好，当中含有有害物质、杂质、植物蛋白等，可以引起有害反应。此外，中药假冒伪劣品种可直接导致有害反应。8.用药途径不当 如作为肌肉注
10、射用的中药注射液被用于静脉注射，就很容易发生有害反应。9.用药时间过长 有些中药用药时间过长也不好，如黄花夹竹桃含有强心苷，长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒反应。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,10.配伍不当 有些中药相互间可产生化学反应，如果配伍不当将引起有害反应，如藜芦间也有配伍禁忌，如山楂、五味子、乌梅等与磺胺同时使用就会引起血尿。11.忽视个体差异 年龄、性别与体质差异也会引起有害反应，如妇女哺乳期就对许多药物反应敏感。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,另外，疾病会诱发ADR。疾病能改变药物的作用，既能改变药效学又能改变药代动力学，从而诱发不良反应。如肾病患者因肾功能减
11、退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良反应。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,病人的营养状况和饮食习惯对ADR的影响也是不能忽视的。营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收。用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。所以，营养状况和饮食习惯对ADR的影响也是不能忽视的。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,OTC药品里不
12、含有毒药，但不是没有毒就可以大胆的去吃，比如：我们治感冒，很多人讲究要清热，中医将感冒分为两种：一种是风热感冒、一种是风寒感冒。如果风寒感冒用银翘类药物就寒上加寒，怎么能治好病呢？关于中药，关键是要做好辨证论治，多数药是有双重性的，过去传统中医开药是两天一换药，完全是个性化的，所以不存在中毒问题。现在有了中成药以后，有些消费者连续服用半个月，就出了问题。,1.5 哪些情况可以导致不良反应的发生,1.6 国家对药品不良反应的相关管理,我国1989年组建了国家药品不良反应监测中心；1998年正式加入WHO国际药品监测合作中心，开始履行成员国定期向中心报送ADR病例报告的义务；2004年3月国家颁布
13、了药品不良反应报告和检测管理办法，共计6章33条，规范了我国药品不良反应的报告制度。至此，我国建成了一整套的ADR监测网络和逐级报告制度。总结起来做了几项工作：,一、制定药品不良反应报告和检测法规，特别是加强中药注射剂的不良反应检测。二、找出中药不良反应都有哪些症状？三、鼓励对中药重点品种的不良反应发生机理的研究，特别是一些影响大的品种要重点抓。四、做好中药产品上市后的再评价，重点在安全性和有效性方面，对于上市几十年的产品如果始终不能确定其疗效，要坚决予以淘汰。五、从生产源头抓起，抓好GAP、GMP的管理规范。所有药品生产都必须达到GMP标准，否则就停止生产。,1.6 国家对药品不良反应的相关
14、管理,1.7 有关中药注射剂不良反应,中药注射剂（尤其是静脉用中药注射剂）的不良反应发生率和严重程度都高于其他中药剂型。据报道，在抽样调查中药不良反应的过程中，人们发现，中药注射剂引起的不良反应高达60.4%。国家在已发布的几期药品不良反应的公告中每期都涉及到中药注射剂,因此，有不少人对中药注射剂产生了抵触，甚至否定情绪，但我们应该科学地、理性地看待中药注射剂，不能因噎废食，“一棍子打死”。以青霉素类药物为例，它们虽然变态反应极其严重，但其疗效确切且有关研究非常深入，并未影响到其临床地位。切实做好中药注射剂不良反应发生的基础研究工作才是为其正名的理智之举。,1.7 有关中药注射剂不良反应,提到
15、静脉用中药注射剂的不良反应必然要引入一个有关的概念：“输液不良反应”“输液不良反应”系输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，习称“输液反应”，有时临床上也称之为“热原反应”。但严格地说，“热原反应”只是输液不良反应的一个部分。输液不良反应的发生与许多因素密切相关，为保证输液质量及正确的临床使用，必须紧扣每一环节，做到全面质量控制。,1.7 有关中药注射剂不良反应,“输液不良反应”常见症状有热原反应及热原样反应所致的发热、寒战、呕吐等。不同类型的输液不良反应可能具有相似的症状，特别是在反应较轻的时候往往难以区别。全面了解输液反应症状并进行分析，有助于正确判断和进行临床处理，如荨麻疹提示过敏反应
16、；不安、惊厥、脑水肿提示水中毒等。,1.7 有关中药注射剂不良反应,总之，临床输液不良反应产生的原因是多方面的，要降低其发生率，有赖于生产企业，临床医生、护士的密切结合，做到全面控制输液质量。,1.8 中药注射剂不良反应原因及对策,1、产品质量问题,与西药注射剂相比较，中药注射剂大多是复方组成、其成分比较复杂，多数为多组分制剂，其中未知的非定量成分占有相当比例，很多中药的有效成分尚不明确，质量标准中的可控制成分不一定是有效成分。这给中药注射剂的制备和质量控制带来了很大困难。虽然国内对中药注射剂安全试验和杂质检查进行试验研究，但是由于中药注射剂大部分产品是中药材综合成份的提取物，一些大分子杂质，
17、如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等难以完全除尽，经放置一段时间后产生色泽发深、混浊、沉淀、使澄明度不合格，给其疗效及安全性也带来了不良影响。,此外，药材的产地、采收时节、加工方法、炮制工艺、储藏保管等都对中药质量产生影响。目前，对中药的基础研究还很不够深入和系统，致使这些因素对质量的影响难以预测，而要完成这样系统的研究需要大量的资金和人力投入。这些都使得中药，尤其是中药注射剂目前还缺乏科学有效的内在质量控制手段。,1、产品质量问题,2、临床和临床安全问题,中药注射剂发生频率最高的不良反应是过敏。主要的不良反应表现为，过敏性休克、全身粟粒状皮疹、皮肤瘙痒、心悸胸闷气短、寒战高热等，严重者甚至引起死亡。
18、,中药注射剂引起过敏的原因：主要是中药材中所含的植物蛋白或有机质在人体内形成半抗原，从而引发过敏反应。这些植物蛋白或有机质在有些注射剂中不是有效活性成分，如果厂家的提纯工艺不能将其除尽，则可能引起人体的过敏反应；如想除尽，则对工艺要求很高，难度较大。比如，提取过程中未除尽鞣质，因鞣质为多羟基芳香酸组成的化学性质活泼的物质，其进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物，从而引起过敏反应。,2、临床和临床安全问题,在有些注射剂中，这些植物蛋白或有机质是有效活性成分，但由于病人的个体差异，部分高敏体质的病人对这些活性成分也出现过敏反应。有的中药有效成分本身就是致敏原。以常用的清开灵
19、注射液和黄芪注射液为例，黄芪注射液中含有的蛋白质、多糖等是其活性成分，这些大分子物质具有完全抗原性，使机体发生过敏反应。,2、临床和临床安全问题,清开灵注射液由黄芩、水牛角、金银花、板蓝根、栀子等多种药物组成。而黄芩中含有的黄芩素性质很不稳定，容易被氧化成为醌类物质，引起机体产生过敏反应；水牛角的提取物内含有较大分子的蛋白质，进入人体后可引起过敏反应；金银花中所含有的绿原酸既有抗菌抗病毒的作用，也可引起哮喘、皮炎等过敏反应。不同个体由于遗传基因的差异，体内代谢酶及免疫系统的差异，对药物的反应也不同，而过敏体质患者药物不良反应的发生率更是远高于常人，且往往较严重。有人对双黄连注射剂不良反应报告进
20、行总结，结果86例有药物过敏史记载的病例中出现过敏的患者有20例，占23.3。此外，年龄、性别、病理生理状态等因素都影响到机体对中药注射剂的反应。有统计表明，60岁以下不良反应发生率为6.3，60岁以上为15.4，80岁以上25。,2、临床和临床安全问题,除了过敏反应以外，中药注射剂还存在由于热原未除尽而引起的热原反应，这一点与西药注射剂类似。上述药物、产品质量的可控制性等原因不可否认，但结合目前医疗现状进行分析。作为中药注射剂不良反应发生的第一现场临 床，在排除药物本身因素之外，是否也应对不良反应的发生负有一定责任？,2、临床和临床安全问题,临床使用不当可能是导致副反应最重要的原因，这可能是
21、当今绝大多数临床医生尚未认识的重要问题，迄今为止，可以说中药注射剂在临床的使用仍未遵从辨证施治的原则，或者许多医生根本不知道中药注射剂有药性的存在。有学者就认为，一些不良反应发生时的症状与中药药性有关，并指出，中药注射剂也应当遵循中医用药规律，辨证用药，这可以减少不良反应的发生率。,2、临床和临床安全问题,中药注射剂不良反应的成因非常复杂，除了“中药西用”的临床因素之外，还存在临床使用中的影响因素，如：配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等。,2、临床和临床安全问题,据报道，清开灵注射液不良反应发生的严重程度与稀 释 度有一定的关系，药物的浓度越高，不良反应越重。这
22、说明较大剂量的清开灵快速进入体内易发生不良反应。夏季易发生不良反应，说明个别不良反应的发生与护理人员的无菌操作有关。,2、临床和临床安全问题,如何防范中药注射剂ADR的发生？,首先，严格掌握适应症优选处方严格按药品说明书使用药品，不要随意加大剂量，应用最佳稀释浓度，且要现用现配加强用药监护在应用前要认真询问病人的药物过敏史,对有过敏史的患者要慎重应用严格无菌操作规程,尤其是在夏季尽量减少该药与其他药物的配伍应用。,从前面所介绍的关于ADR基本知识，使我们要清楚的认识到：在目前对中药的基础研究还很不够深入和系统的情况下，完全杜绝药品不良反应的发生显然是不切实际的，我们应该做的是，在正确认识药品不良反应客观存在的基础下，在药品生产中切实贯彻执行GMP，树立质量就是企业的生命的思想，进一步改进产品的生产工艺，提高和稳定药品质量，减少杂质。把不良反应发生率尽量控制在一个比较合理的范围内。,谢谢！,
