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1、2022生长抑素受体配体对肢端肥大症患者骨代谢的影响(全文)摘要目的探讨生长抑素受体配体(SR1.S)对肢端肥大症患者骨代谢的影响。方法回顾性分析接受手术治疗或单纯使用SR1.s治疗3个月的100例肢端肥大症患者临床资料。比较患者治疗前及治疗后生长激素(GH)、胰岛素样生长因子I(IGF-I).骨钙素(OC)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)、I型前胶原氨基端肽(P1.NP)及I型胶原C端肽降解产物(CTX)的变化。根据治疗方法将患者分为药物组和手术组。根据用药后GH下降程度，进一步将药物组患者分为药物敏感组和药物不敏感组。结果药物组治疗后平均动态GHsIGF-I指数较治疗前均显著降低(均P
2、0.05),治疗后CTX较治疗前显著下降1.25(0.67,1.40)ngm1.对1.34(0.57J.68)ngm1.,P0.05o手术组治疗后平均动态GHJGF-I指数、OC.N-MID、P1.NP及CTX较治疗前均显著下降(均P0.01)o手术组治疗前后GH差值(AGH)与N-MID差值(AN-M1.D)呈正相关(r=0.454,P=0.026)zIGF-I差值(A1.GF-I)与CTX差值(ACTX)呈正相关(r=0.339,P=0.036)。治疗后，药物组平均动态GH、后F-I指数、CTX、P1.NP.N-MID均显著高于手术组(均P0.001)药物敏感组CTX、N-MID在治疗后降
3、幅显著高于药物不敏感组(35.3%对7.2%,P0.001;24.1%对11.8%,P0.05),且AGHCTX呈正相关(r=0.328,P=0.004)o结论SR1.s治疗肢端肥大症可以降低患者的骨形成标志物N-MID及骨吸收标志物CTX,从而改善其骨代谢高转换状态，该作用与降低GH和IGF-I水平有关。肢端肥大症是以循环中过高生长激素(growthhormone,GH)和胰岛素样生长因子1.(insu1.in-1.ikegrowthfactor-1.zIGF-I)为特征的内分泌疾病，其中95%由垂体分泌GH的腺瘤引起123。长期GH/IGF-1过度分泌会引起的全身多系统并发症，包括面容改变
4、、手脚粗大、心血管疾病、腕管综合征、高血糖、高脂血症、呼吸睡眠暂停、骨代谢异常等2,4,5,6。其中，50%70%肢端肥大症患者并发骨关节系统并发症，严重影响患者的生活质量。发生椎体骨折的风险是正常人群的38倍，且椎体骨折发生风险独立于患者的骨密度，并与肢端肥大症的活动性无关，被称为肢端肥大症骨病，其主要特征为骨转换增加、骨微结构被破坏2,6,7,8,90目前，对于肢端肥大症引起的骨代谢并发症尚无有效药物，多以随访观察、对症处理为主。生长抑素受体配体(somatostatinreceptorIigandszSR1.S）是目前治疗肢端肥大症的一线用药，可以使40%70%患者GH和IGF-I正常，
5、并能改善肢端肥大症患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症10,11。而SR1.s是否对肢端肥大症骨代谢异常也有改善作用,目前少有相关研究。本研究拟观察SR1.S治疗对肢端肥大症患者骨代谢指标变化的影响，以明确SR1.S是否可改善此类患者的骨代谢异常。对象和方法一、对象2013年7月至2017年12月就诊于复旦大学附属华山医院内分泌科，诊断为肢端肥大症的患者100例，并符合下列纳入和排除标准。纳入标准:Q）符合肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）3的诊断标准。（2）病理证实为垂体GH型腺瘤。（3）初诊肢端肥大症患者，诊断后单纯使用SR1.s治疗3个月。（4）初诊肢端肥大症患者，诊断后未使用S
6、R1.s治疗直接手术的患者，且术后3个月随访达到生化缓解：血清GH水平下降至空腹或随机GH1.0g1.,或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）GH谷值1.0g1.;血清IGF-I水平下降至年龄和性别匹配的正常范围内12。（5）治疗前后均在本院检测过骨代谢标志物或骨密度。排除标准：Q）由异位GH瘤或McCune-AIbright综合征等所引起的肢端肥大症。（2）术后病理证实为GH/催乳素、GH/促甲状腺素混合瘤。（3）原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、慢性消化不良、恶性肿瘤骨转移、严重肝肾功能不全等会影响骨代谢的疾病。(4)长期服用激素类药物(垂体功能减退激素替代除外)、长期制动；或其他明显影响
7、骨代谢的药物服用史。所有患者均签署知情同意书，获得了复旦大学附属华山医院伦理委员会的批准。分组：药物组：单纯S1.Rs治疗3个月的患者。参照相关文献13:根据患者使用SR1.s后GH下降程度将药物组患者分为药物敏感组和药物不敏感组。药物敏感组：患者使用SR1.s3个月后GH较用药前基线下降75%或GH降至2.5g1.以内。药物不敏感组：患者使用SR1.s3个月后GH较用药前基线下降未达到75%或GH未降至2.5g/1.以内。(2)手术组：直接手术治疗的肢端肥大症患者。二、方法1.基本信息：收集所有研究对象的姓名、性别、年龄、身高、体重、体重指数、主诉及病程。2 .实验室检查：所有实验室检测均在
8、复旦大学附属华山医院临床检验中心和核医学科完成。GH检测采用化学发光免疫测定法；IGF-I采用Immu1.ite2000固相酶标化学发光免疫测定法。I型前胶原氨基端肽(amino-termina1.peptideoftypeIproco1.1.agen,P1.NP)xI型胶原C端肽降解产物(C-termina1.peptidedegradationproductoftypeIco1.1.agen,CTX)采用电化学发光法；骨钙素(OStee)Ca1.Cin,0C)采用化学发光法；骨钙素N端中分子片段(N-midfragmentofosteoca1.cin,N-M1.D)采用酶联免疫法测定。甲状
9、旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)、25-羟维生素D3(252HD3)和降钙素采用放射免疫法测定。3 .平均动态GH:抽血前1日20:00以后嘱患者禁食，第2日凌晨6:00起，每隔30min抽1次GH,共5次，至上午8:00结束，取5次GH的平均值(放射免疫法)。4 .IGF-I指数：IGF-I的实测值/年龄匹配的正常参考范围上限(电化学发光免疫分析法)。5,骨密度测定仪器：DiscoveryW型双能X线骨密度仪(Ho1.OG1.C公司,美国)。三、统计学处理采用统计学软件SPSS22.0进行统计分析；对计量资料进行描述并行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以表
10、示；符合非正态分布的计量资料使用M(P25zP75)表示；对分类资料使用n(%)进行统计描述，采用卡方检验分析；对同组患者治疗前与治疗后指标变化采用配对t检验对正态分布变量采用独立样本t检验、Pearson相关分析，非正态分布变量进行对数转换后分析或采用秩和检验、Spearman相关分析；P0.05为差异有统计学意义。结果一、患者临床资料药物组纳入50例患者（男性23例，女性27例），手术组纳入50例患者（男性23例，女性27例）。2组患者的年龄、病程、体重指数、骨密度差异无统计学意义（表DO表1药物组和手术组患者的一般临床资料阮5爪）组别例数年龄（岁）病程（年）体重指数（kgn）骨密度正学骨
11、量减少药物组5042.912.35.93.325.52.333(66%)17(34%)手术组5043.61026.34.225.83.135(70%)15(30%)P0.3840.1260.5380.7940.831二、药物组和手术组患者治疗前后平均动态GH、IGF-I指数及骨代谢指标变化的比较药物组患者治疗后平均动态GH.IGF-I指数较治疗前显著降低（均P0.05）;治疗后骨吸收标志物CTX较治疗前下降1.25（0.67,1.40）ngm1.对1.34（0.57,1.68）ngm1.zP0.05,骨形成标志物OUN-MID、P1.NP治疗前后差异无统计学意义；治疗后血磷较治疗前下降Q370
12、.22）mmo1.1.对Q.540.27）mmo1.1.zP005）.MMM1.TiH(l)IGfimOCXDNMltQml)PlMP(n0mL)5010他3.泣1卬）302(2.41. W)P.X15.1. .6)21X. SXSO)I 父,43J2, 179.10)iM5002(239. 14,11)a1.SX1.1S, 1)21.7(117. J9.9)M.MQ357.由另IMIXOJI. 167、)50122)XNMS 517)Mxa9.51. H1 30)9.(63 31. 12.73)5014Sl. OJ8卢20.10.1. VTp25.06(14.61. 35.20产S7jO6(
13、27J3. 694产E(MInI)Plm25 OHDKnmo1/1)*H*(PQmA)阳 MnOI/a(mmoll)50Ixa ”，1 幽气250223.%方)4540(*80,低功44(20. 8用ZJ4tO91S41027JtWTE501邛3 1.3户S6.UPX70.必25)4244(3*10. 47.61)643. 111)I.JM22事索1/泣I a)4240QW. MW)4840(4070. M.20)3.7(O. 63)3040157MAO.57OA. Q 乂产6%幼“20(42.50. 530,4“20. 7创228t0.13b1.3” OB注：GK:生性，停K炉IaaIN1.
14、生性分子1;0（骨再俄：HM1.D骨再量中分孑”段：P1.NP1.2St2Mf1.Ui:CU:IWCF:EM25001：3也变aou3Wm1.a.Acobo.oWHtBnmtt.fAco.oo手术组患者治疗后平均动态GH、IGF-I指数较治疗前显著下降（均P0.01）,治疗后OUN-MID、P1.NP.CTX较治疗前均显著下降（均P0.01）,治疗后血钙、血磷较治疗前均显著下降（均P0.05）,但均高于参考范围。药物组患者治疗后平均动态GH、IGF-I指数、N-MID.P1.NP.CTX、血磷均显著高于手术组患者治疗后水平（均P0.001）,药物组患者25-OHD3治疗后低于手术组治疗后水平（
15、P0.001）,2组治疗后的OC、PTH,降钙素、血钙差异均无统计学意义（表2）。三、对SR1.s药物敏感和不敏感的肢端肥大症患者骨代谢指标变化程度的比较根据对SR1.s是否敏感，将药物组50例患者分为药物敏感组（n=38例）和不敏感组（n=12例）。将2组患者治疗前后骨代谢指标的变化程度进行比较。药物敏感组患者的CTX、N-MID在用药后的降幅显著高于药物不敏感组（35.3%对7.2%,P0.001;24.1%对11.8%rP0.05;图1.）o将敏感组AGH和A1.GF-I分别与ACTX、N-MID进行相关性分析AGH与ACTX呈正相关”二0.328,P=0.004）,GH与AN-MID无
16、相关性；A1.GF-I指数与ACTX、N-MID均无相关性。药物敏感组(n=38)药物不敏感组=12)图1药物敏感组与不敏感组治疗前后骨转换标志物的变化药物敏感组患者血钙在用药后较用药前差异无统计学意义(2.330.12)mmo1.1.对(2.280.11)mmo1.1.,P=0.063,血磷在用药后较用药前降低Q590.20)mmo1.1.对(1.350.23)mmo1.1.,P=0.012;药物不敏感组患者血钙和血磷在用药后较用药前差异无统计学意义血钙(2.350.n)mmo1.1.对(2.30012)mmo1.1.,P=0.192;血磷(1.530.20)mmo1.1.对(1.380.1
17、9)mmo1.1.,P=0.042o2组患者GH、AIGF-I与血钙和血磷治疗前后差值均无相关性。讨论本研究关注了SR1.s对肢端肥大症患者骨代谢的影响。肢端肥大症患者常伴有骨的高转换、骨微结构破坏和椎体骨折风险增加等情况6。然而，这些情况并未获得足够重视。国外研究显示，肢端肥大症患者常表现为骨密度正常或偏高7。而本研究结果显示，虽然入选的肢端肥大症患者平均年龄仅43岁，但高达30%的患者存在骨量异常，提示肢端肥大症患者的骨健康状况值得关注。肢端肥大症骨病早期无明显临床表现，后期椎体骨折的发生率可高达60%3。临床上应对此高度关注，及时全面评估骨代谢。SR1.s是治疗肢端肥大症的一线药物，在肢
18、端肥大症的临床治疗中呈现越来越重要的作用3,14。然而，关于该类药物对肢端肥大症患者骨代谢影响的研究甚少，国内更鲜有研究。本研究探讨了SR1.s对肢端肥大症患者骨代谢的影响。为排除干扰，本研究纳入病例均为初诊肢端肥大症患者。SR1.s治疗3个月后，患者的平均动态GH和IGF-I指数均显著下降。同时，骨吸收标志物CTX也显著下降，而骨形成标志物P1.NPxN-MID和OC均呈下降趋势。可能因为病例数较少而导致差异未达到统计学意义，但其下降趋势仍然提示SR1.s可能会改善肢端肥大症患者骨骼的高转换状态。由于肢端肥大症患者骨骼的高转换状态与过多分泌的GH及IGF-I对骨的直接作用有关，SR1.s对肢
19、端肥大症患者骨骼高转换的改善作用是否与治疗后平均动态GH.IGF-I指数的下降有关值得讨论6。因此，本研究纳入单纯手术治疗且术后3个月达到生化缓解的肢端肥大症患者作为对照。该组患者术后的骨转换标志物均较术前均显著下降，且下降的幅度与平均动态GH.IGF-I指数的降幅呈正相关，与国外的报道结论一致，提示GH、IGF-I下降可直接改善肢端肥大症患者的骨骼高转换状态04。同时，药物组患者治疗后的平均动态GHxIGF-I指数均高于手术组患者治疗后的水平,骨转换标志物CTX、P1.NP.N-MID也高于手术组。因此推测SR1.s治疗后患者的骨骼高转换状态得到一定程度缓解是基于GHxIGF-I的下降而发生
20、的。为了验证上述推测，本研究根据患者SR1.s治疗后GH.IGF-I下降的程度，将药物组患者分为药物敏感组和不敏感组。发现同样接受SR1.s治疗，药物敏感组患者治疗后CTXxN-MID的降幅显著高于药物不敏感组，并且ACTX与AGH呈正相关，进一步提示SR1.s对骨代谢的影响可能是通过降低GH而产生的。肢端肥大症骨病的相关研究发现，使用GH受体拮抗剂培维索孟后患者升高的P1.NP.OC和CTX随着IGF-I水平的降低而明显下降，SR1.s和培维索孟减少肢端肥大症患者椎体骨折是通过降低GH或IGF-I实现15,16,17,18;这与本研究结果相一致。本研究还发现，SR1.s不敏感的患者在治疗后，
21、其骨转换标志物水平也有下降趋势。现有研究表明，SR1.s除了能抑制GH/IGFT分泌、减小肿瘤体积外,还能缓解肢端肥大症患者的并发症14,19,20。研究发现，小鼠成骨细胞上有生长抑素受体(SSTR)的表达，生长抑素在软骨的成骨过程中调控前成骨细胞的分化21,22。另有研究发现，生长抑素可抑制小鼠骨原细胞的增殖与分化23。Boy等24用放射性核素68Ga-DOTATOC正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)的方法证实人的骨骼上有SSTR的存在，在其5个亚型中，SSTR1.占27.9%,SSTR2占70.1%,而SR1.s的主要作用靶点是SSTR2oTauber等25的研究对10名青春期儿童每
22、日注射生长抑素,1年后其中的9名孩子身长速度低于预期，平均减少4.5cmoSR1.s对肢端肥大症患者骨代谢的影响除了与降低GHJGF-I的作用有关外,可能与其通过与骨骼上SSTR受体作用有关，值得今后进一步探讨。综上，SR1.s治疗肢端肥大症可以降低患者的骨形成标志物N-MID及骨吸收标志物CTX,从而改善其骨代谢高转换状态，该作用与降低GH和IGF-I水平有关。本研究存在不足之处：由于目前国内SR1.s在手术前用药或者被单独作为治疗手段的病例较少，本研究样本量偏少；本研究中SR1.s仅用药3个月，希望今后设计大样本的前瞻性队列研究，在长时间使用SR1.S(至少6个月)的肢端肥大症患者中观测其对骨代谢的影响，同时观察肢端肥大症骨病中骨微结构及椎骨骨折发生率的变化。
