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1、2023突变型KRAS在胰腺导管腺癌代谢中的作用(全文)胰腺癌是一种侵袭力强、致死率高的恶性肿瘤，由于其发病隐匿，进展迅速，预后不良，胰腺癌在癌症相关死亡原因中位居前列。2021年中国国家癌症中心统计数据显示,胰腺癌位居我国男性恶性W瘤发病率第7位t女性第11位，占恶性B中瘤相关死亡率第6位。2021年美国统计数据显示，在所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性居第10位，女性居第8位；死亡率在男性、女性中均位居第4位。2020年,美国有57600例新发胰腺癌病例,其中47050例死亡。胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，2018年数据显示，PDAC患者的5年生存率仅为9%0。目前，手术切
2、除仍是治疗胰腺癌的唯一方法，但只有20%患者符合指征而接受外科手术，即使手术成功切除者，超过80%患者最终仍会发生局部复发或转移也近期,一线化疗手段在提高PDAC患者生存率方面取得重要突破，然而二线或后期治疗中仍然缺乏高效的治疗方案。此外，作为治疗癌症的新兴策略，使用检查点抑制剂的单一疗法对PDAC几乎完全无效，这主要是由PDAC免疫抑制肿瘤微环境所致。综上所述，针对PDAC的治疗需寻求新突破。肿瘤代谢相关的基因突变被认为是胰腺癌进展和预后不良的基础。KRAS致癌突变是胰腺癌中最常见的基因突变，超过90%PDAC患者可检测出KRAS突变。KRAS突变损害蛋白内在三磷酸鸟苜(GTP)酶活性,阻止
3、其从活性形式GTP向非活性形式二磷酸鸟苜(GDP)的转化,使KRAS蛋白始终与GTP结合而被永久激活并作为分子开关激活下游多种细胞内信号通路和转录因子，诱导细胞增殖、迁移、转化和存活。本文将重点介绍由突变型KRAS介导的肿瘤代谢改变在胰腺癌发生和进展中的作用，以及靶向KRAS治疗策略的研究现状与前景。1、PDAC的肿瘤代谢特点不同类型肿瘤代谢差异显著，这是由特定的基因突变、组织来源或肿瘤微环境决定的。PDAC肿瘤微环境的特点是缺氧、低营养水平、高间质压力和结缔组织增生。其肿瘤微环境富含致密纤维，主要由细胞外基质（如胶原蛋白和透明质酸）组成。除了透明质酸、细胞因子、趋化因子和多种胶原蛋白外，PD
4、AC的肿瘤微环境中还包含多种细胞成分，如巨噬细胞、树突细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。局部免疫抑制为肿瘤发生、进展以及远处转移提供了理想环境。以CD4+调节性T淋巴细胞为主的冷肿瘤通常会逃避免疫系统；致密结缔组织增生阻碍了治疗药物的局部摄取。致密间质压迫血管，使得血管形成受阻,灌注不足，导致肿瘤内严重持续缺氧叫但PDAC细胞却能在供氧不足、营养匮乏的条件下展现出非凡的生长优势，这依赖于其独特的代谢途径：（1）对细胞内营养物质的能量代谢进行重编程，包括葡萄糖、氨基酸和脂质；（2）通过清除和循环利用来改善养分的摄取；（3）与微环境中的其他成分交联互通，进行代谢调控。而在不利微环境下的适应性突变（或选
5、择）则是W瘤生存的关键。KRAS高突变发生率促使人们探讨其对胰腺癌侵袭性、转移，性及代谢重编程的影响。2、KRAS基因及其编码蛋白的功能KRAS基因编码蛋白质KRAS,一种小GTP酶。它通过偶联细胞膜生长因子受体与细胞内信号通路和转录因子，充当多种细胞过程的分子开关。KRAS蛋白含有两个功能域：G结构域和细胞膜锚定域,G结构域参与结合和水解GTP,细胞膜锚定域C端由CAAX基序构成，这一结构对膜锚定作用很重要。KRAS与GTP结合时被激活，与GDP结合时失活。一旦KRAS蛋白与GTP结合，它会与下游80多个效应蛋白和信号通路相互作用，包括丝裂原活化蛋白激酶-MAPK激酶通路（MAPK-MEK通
6、路）、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白通路（PI3K-AKT-mTOR通路）、加速性纤维肉瘤-MAPK激酶-细胞外调节蛋白激酶通路（RAf-MEK-ERK通路）等。核转录因子如E1.KxJUN和MYC也会被激活，进而刺激细胞分化、增殖、迁移、转化、黏附和存活匠划。KRAS基因第12位密码子上的激活点突变是大部分胰腺癌病例（70%95%）的起始事件,其中KRASG12D较为常见。KRAS的点突变破坏了RAS的内在GTP酶活性，使GTP酶活化蛋白（GAP）失去对GTP的失活作用（即促进GTP向GDP转化），因此KRAS蛋白与GTP永久结合，持续激活下游信号通路，维持细胞存活和增殖【划（
7、图1）。图1KRAS信号通路及其对细胞功能的作用注：KRAS在与GTP结合时被激活，启动下游多种信号通路,最终促进细胞存活、增殖、转化、侵袭、胞吞/胞吐功能。KRAS的突变破坏RAS的内在GTP酶活性，使GAP失去对GTP的失活作用，促进GTP向GDP转化，导致KRAS及其下游信号通路的持续激活。GEF:鸟苗酸交换因子；RA1.GEF:鸟瞟岭核昔酸交换因子;RA1.A:RaS样蛋白A;RA1.B:Ras样蛋白B;P1.C:磷酯酶C;NK-B:核因子KB;MEKK1234:MAPK激酶1/2/3/4;JNK:C-Jun氨基末端激酶。3、 KRAS突变与PDAC肿瘤代谢PDAC肿瘤微环境表现为缺氧
8、、低营养水平、高间质压力和结缔组织增生。为了在这种恶劣微环境中生存，PDAC肿瘤细胞改变代谢通路，参与葡萄糖、氨基酸、脂质代谢的重编程；利用溶酶体清除途径，如细胞自噬和巨胞饮作用(macropinocytosis),获取生存生长的燃料，支持、维护代谢稳态；PDAC的肿瘤微环境中多种细胞成分，如癌症相关成纤维细胞(CAF)、神经元和免疫细胞在营养限制的条件下支撑PDAC的生长【11在PDAC中,致癌突变型KRAS与葡萄糖摄取增加、转向合成代谢途径分流、谷氨酰胺重编程以及活性氧(RoS)调控有关H1.此外，为了解决营养稀缺或供应不平衡，致癌突变型KRAS激活独特的代谢清除途径。2020年的研究9.
9、1引表明，在PDAC小鼠模型中，致癌突变型KRAS通过上调细胞因子，促进免疫细胞浸润，重新编程PDAC肿瘤代谢。3.1 PDAC肿瘤细胞代谢重编程3.1.1 糖代谢Warburg效应是肿瘤细胞代谢的共同特征,表现为葡萄糖摄取增加，线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。这种代谢变化有利于癌细胞在恶劣环境(缺氧、营养缺乏)中存活生长。突变型KRAS通过调节细胞代谢通路参与这一过程。突变型KRAS通过增加葡萄糖转运体、糖代谢关键酶(如Hk1、Hk2、Pfk1、1.dha)、己糖胺生物合成途径(HBP)的限速酶谷氨酰胺6-磷酸果糖转移酶以及非氧化性磷酸戊糖途径(PPP)中5-磷酸核丁糖异构酶和5-磷酸核丁
10、糖-3-差向异构酶的表达，提高葡萄糖摄取和乳酸产量，从而促进糖酵解通量。其机制在于突变型KRAS可持续激活下游MAPK信号通路与转录因子Myc,在转录水平调节上述基因的表达己糖激酶1、己糖激酶2、磷酸果糖激酶1以及乳酸脱氢酶A作为糖酵解的限速酶，这些酶类的编码基因表达上调有助于增强Warburg效应和糖酵解过程。HBP作为葡萄糖代谢的分支途径，为蛋白质和脂质糖基化提供了底物，这一代谢途径的增强被认为是肿瘤进展的关键。除了调控糖酵解外，突变的KRAS刺激磷酸甘油酸激酶1向线粒体易位，导致癌细胞中丙酮酸脱氢酶激酶I(PDHK1.)磷酸化，磷酸化PDHK1抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物，抑制PDA
11、C细胞中线粒体氧化磷酸化(OXPHoS)Ui(图2)。图2KRAS突变影响胰腺导管腺癌代谢重编程注：葡萄糖在胞液中可裂解为丙酮酸，是葡萄糖无氧氧化和有氧氧化的共同起始途径。在正常细胞中，氧供充足，丙酮酸主要进入线粒体，经历三竣酸循环，遵循糖的有氧氧化途径（黑色箭头路线所示）。（DKRAS突变,致使葡萄糖转运体、糖酵解限速酶、糖代谢分支途径的关键酶（棕色）上调，糖代谢以无氧氧化为主（棕色箭头路线所示），从而促进葡萄糖摄取，增加糖酵解通量。（2）KRAS突变,刺激磷酸甘油酸激酶1向线粒体易位，致使癌细胞中丙酮酸脱氢酶激酶1磷酸化抑制丙酮酸脱氢酶（蓝色箭头路线所示），从而抑制胰腺癌细胞中线粒体氧化磷
12、酸化，产能减少。GFPT1:谷氨酰胺6-磷酸果糖转移酶；RPE:5-磷酸核丁糖-3-差向异构酶;RPIA:5-磷酸核丁糖异构酶。3.1.2 脂代谢脂质代谢在癌症进展中有着至关重要的作用。与依赖膳食脂肪的正常细胞不同,肿瘤细胞中约93%的三酰甘油脂肪酸是由线粒体内柠檬酸（线粒体内乙酰辅酶A与胞质内乙酰辅酶A之间的中间体）从头合成。致癌突变型KRAS可诱导肿瘤细胞从胞外溶血磷脂摄取单不饱和脂肪酸，PDAC的缺氧肿瘤微环境对这一过程也有促进作用。此外，致癌突变型KRAS可调节激素敏感性脂肪酶，进而调控胰腺癌细胞的脂质储存【同。近期研究【I显示，酰基辅酶A合成酶长链3（ACS1.3）在KRAS驱动的胰
13、腺癌中过度表达。ACS1.3将细胞外不饱和脂肪酸转化为无法出胞的亲水性脂肪酰基辅酶A酯(hydrophi1.icfattyacy1.-CoAesters),从而促进细胞外不饱和脂肪酸的活化和保存B1.。在胰腺癌的小鼠模型中，敲除基因ACS1.3降低肿瘤细胞增殖，部分原因是抑制了纤溶酶原激活物抑制剂-1的生成，进而减弱了肿瘤微环境中结缔组织增生和免疫抑制【IQ瑞士伯尔尼大学的一项新近研究(2022年)19表明，通过限制血脂或抑制ACS1.3来消耗细胞外来源的脂质会触发细胞自噬，这一过程保护PDAC肿瘤细胞避免生物能中间体的损耗。细胞外脂质供应在PDAC肿瘤细胞的脂肪酸供应中占据核心地位，发现这一
14、肿瘤细胞代谢脆弱性对PDAC的治疗有着指导意义。3.1.3 氨基酸代谢突变型KRAS对肿瘤细胞氨基酸代谢发挥调节作用。谷氨酰胺代谢作为氮和碳的主要来源，有助于大分子合成和氧化还原平衡，对癌细胞的生存至关重要。在PDAC中，致癌突变型KRAS诱导磷酸戊糖途径的代谢重组，从而使5-磷酸核糖的生物合成与NADPH的生成解耦联。这种代谢改变促使癌细胞嗜谷氨酰胺。为满足对NADPH的需求,KRAS通过转录抑制谷氨酸脱氢酶、诱导天冬氨酸转氨酶的表达来促进谷氨酰胺的代谢，维持肿瘤生长和存活。其中，线粒体各氨酰胺来源的天冬氨酸(ASP)一旦被转运到细胞质，就会转化为草酰乙酸、苹果酸，最终成为丙酮酸以生成NAD
15、PH,从而平衡细胞氧化还原稳态与大分子合成。此外，由共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1诱导的苹果酸脱氢酶1精氨酸甲基化能抑制肿瘤生长，但KRAS的激活可以解除这一抑制，保持癌细胞的活力，促进细胞增殖2虱如前所述，线粒体各氨酰胺来源的Asp必须被转运到细胞质中才能进行后续的转化，因此负责转运过程的线粒体蛋白至关重要。线粒体解耦连蛋白2(UCP2)催化Asp的转运并促进肿瘤的生长。研究显示，UCP2沉默的KRASmut细胞系谷氨酰胺分解减少，NADPH/NADP+比值降低，活性氧水平升高。体内与体外实验都表明，UCP2基因沉默强烈抑制了KRAS突变型PDAC肿瘤细胞的生长21UCP2以其Asp转运活
16、性连接线粒体与细胞质反应，为致癌突变型KRAS诱导的谷氨酰胺代谢重组所必需，因此它也被视为PDAC治疗的关键代谢靶点。3.2 肿瘤细胞的巨胞饮与自噬作用巨胞饮作用是一种营养清除途径，是细胞通过内吞作用大量摄取细胞外液获得营养的过程，已被确认为营养限制条件下维持PDAC生存、生长的重要机制【22】。PDAC肿瘤细胞可通过巨胞饮作用从细胞外液中摄取细胞外蛋白(如血清白蛋白)，蛋白随后被溶酶体降解，为中心碳代谢供应氨基酸。可见,巨胞饮作用对维持PDAC肿瘤细胞的氨基酸供应有着重要作用。突变型KRAS与肿瘤细胞表面的v3和半孚廉凝集素3(ga1.ectin-3)形成复合物，促进癌细胞的巨胞饮作用；这一
17、复合物也维持胰腺癌细胞的氧化还原平衡。已有研究【23】表明，致癌性RAS诱导巨胞饮作用需要多种效应因子如PI3K信号通路、小GTP酶(RaC1.、Cdc42)的活性液泡ATP酶(V-ATPaSe)则是RAS依赖的巨胞饮作用的关键效应因子。研究显示致癌突变型KRAS通过蛋白激酶A和Rad的活性促进V-ATPase向质膜易位。自噬是将细胞质成分运送至溶酶体进行降解的过程，它降解细胞内大分子和细胞器,循环利用细胞内生物能成分，对于维持PDAC晚期阶段的生存稳态和生长至关重要。因此，它在维持肿瘤中的能量稳态、提供代谢燃料起着关键作用。此外，自噬通过控制活性氧的产生、维持OXPHOS来促进胰腺癌的进展，
18、升高的活性氧水平也会反过来促进胰腺癌细胞的自噬作用，这一过程受到KRAS的调节2支自噬在维持PDAC免疫抑制环境中也发挥重要作用。突变型KRAS呈持续活化状态,激活yes相关蛋白(YAP)-TAZ途径及其下游Janus激酶信号转导和转录激活因子3(JAK-STAT3)信号转导，通过葡萄糖代谢重编程诱导细胞自噬相关的MHc-I降解【25-2叫研究a发现,PDAC肿瘤细胞缺乏细胞角蛋白-19的表达，细胞表面MHC-1表达降低；而在肝转移灶内MHC-I阴性的PDAC细胞中，自噬相关基因表达非常丰富。PDAC肿瘤细胞表面的MHC-I经NBR1介导的自噬-溶酶体途径减少【26，因此可以通过抑制自噬来恢复
19、癌细胞表面的MHC-I表达水平，从而增强抗肿瘤T淋巴细胞反应，抑制肿瘤生长。铁死亡是一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡形式，其敏感性可作为肿瘤细胞抵抗死亡，适应性生长的机制。KRAS突变型PDAC细胞对铁死亡诱导较敏感，铁死亡的PDAC细胞可通过自噬介导的外泌体分泌释放KRASG12D蛋白，引起巨噬细胞向M2型极化并分泌免疫抑制因子，促进PDAC的发生和进展【2叫表1总结了KRAS突变对PDAC的全方位影响，特别是代谢重编程、巨胞饮与自噬作用，有助于理解这一关键信号通路对PDAC癌细胞侵袭、转移、耐药特性的作用。表1KRAS突变对PDAC代谢的影响Tab1.eIEffectsofKRASIn1.It
20、ation、onP1)Cmetabo1.ism影响类限涉及机制分子水平改变圾终效应肿糕细胞代谢确代谢I:明：前韵俯转运体.己稠激酶.磷股果糖激博I、乳酸脱氢前的物摄取t政编程IW、谷冢俄胺6-磷酸果Wi转移制.5-磷酸核糖-3-总乳限产Idt脂代谢向异构醉、5磷峻核丁籍异构解破酸H油酸激傍I线粒体易位以细胞外脂质供应占主导樵醉解通依化磷酸化.能址产生1避免损耗,限制细胞死亡城羯械代谢过度去达酰基辅解、合成府长链3诱牛:磷酸戊掠途径的代谢爪组.天冬依您转坡前的衣达抑制细胞门跟谷城酰胺代谢*巨胞饮与巨胞饮抑；M：空果取脱氯斛I精锐酸甲环化.谷辄酸脱氢解的表达、线粒体解辆连蛋门2的表达突变型KRAS
21、与肿斓细*表面的v3和半乳糖凝集添3形维持肿胞细胞活力脩细胞11胞饮作HH自噬作用自呕成”合物促进关键效应因子V-ATIW向质股易位激活、AP-TAZ途径及其下游JAk-STAT3信号转导维持密细胞的W化还原平衡诱导细胞自噬相关的MHC-I降解3.3 PDAC肿瘤微环境PDAC肿瘤微环境具有高度异质性,包含肿瘤细胞、细胞外基质和基质细胞。肿瘤细胞被由胶原网组成的增生组织紧密包绕，形成缺氧、营养匮乏的恶劣环境。CAF是促进肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移的关键因素，它主要来源于胰腺星状细胞(PSe),受到KRAS突变影响【29】。CAF能够调节肿瘤免疫微环境，影响抗肿瘤药物的作用；可在激活后分泌细胞外
22、基质蛋白(如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白)到肿瘤微环境中；具有促结缔组织增生作用。研究3。-31】表明，在癌变过程中,CAF可产生炎性介质如CXC1.8和I1.-6,介导炎症、肿瘤生长和血管生成,而KRAS/CXCR2信号通路在调节PDAC的CAF中起主要作用。突变型KRAS对肿瘤细胞周围基质也有影响。在PDAC中，豪猪(Hedgehog)信号通路被高度激活。SHh是豪猪信号通路的配体，通过NF-KB通路和KRAS可增加SHh的分泌从而上调多种细胞外基质成分，如胶原蛋白、基质金属蛋白酶、原纤维蛋白-1；SHh还能通过上调胰岛素样生长因子和生长停滞特异性基因6的表达来影响PSC细胞间信号传导。
23、PSC与肿瘤细胞间的通讯可促进局部肿瘤生长和癌症的远处转移，当PDAC进展时，SHh在细胞通讯中的作用使得胰岛素样生长因子和生长停滞特异性基因6表达不断升高，最终导致肿瘤细胞增殖活跃，同时增强抵抗凋亡的作用【32。携带KRAS突变的PDAC细胞可分泌趋化因子如GM-CSF、I1.-6。这些趋化因子激活多种免疫细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、髓源性抑制细胞和巨噬细胞,导致W瘤微环境的炎性状态如。致癌突变型KRAS刺激血管生成因子(如VEGF)的释放，激活YAP-TAZ途径及其下游Janus激酶信号转导和JAK-STAT3信号转导影响肿瘤微环境免疫抑制的情况、远处转移的可能性和对抗肿瘤药物治疗的
24、反应。炎症、耐药、纤维化、血管生成等微环境改变促使PDAC发生变异并选择变异优势克隆。KRAS作为PDAC细胞突变的主要类型，该信号通路的激活增强了细胞通讯能力、提高了趋化因子和血管生成因子的分泌水平,增强了PDAC细胞适应炎性环境、免疫抑制、远处转移和耐药能力。4、KRAS靶向治疗现状及展望作为胰腺癌发生的中心，KRAS是一个关键的治疗靶点。针对KRAS的治疗策略共有3个方向：直接靶向KRAS蛋白；(2)通过蛋白定位间接靶向KRAS；(3)通过干扰下游效应蛋白和信号通路影响KRAS致癌活性。但目前针对以上3方向尚无有效的药物。KRAS的点突变包括多种情况，其中在药物治疗态势最好的是G12C突
25、变型。AMG510、MRTX849xARS-3248/JNJ-74699157和1.Y3499446均为靶向拮抗携带KRASG12C突变的PDAC细胞的药物阴。其中AMG510和MRTX849被确认可以在携带KRASG12C突变的PDAC患者中显著缩小肿瘤大小【34-3%此外，在携带KRASG12C突变的小鼠模型中观察到使用AMG510后出现了以CD8+为主的T淋巴细胞在肿瘤内的浸润增殖，表明AMG510对肿瘤免疫微环境的改善3支然而在所有PDAC的病例中，KRASG12C突变仅占不到3%的比例，而将近50%的病例是携带KRASG12D突变。目前,CD8T淋巴细胞的过继性移植在治疗携带KRAS
26、G12D突变的结直肠腺癌患者中疗效较好,而对于大部分携带KRASG12D突变的PDAC患者，这一治疗手段仍待临床试验评估。通过改变蛋白定位间接靶向KRAS基因的治疗方法包括异戊二烯化抑制剂、ICmt抑制剂、PDE6鲫制剂。法尼基转移酶(FTaSe)介导KRAS细胞膜锚定域末端CAAX序列中半胱氨酸异戊二烯化（即法尼基化），在其中添加疏水链有利于膜稳定。法尼基转移酶抑制剂可以靶向这一修饰作用，抑制KRAS与细胞膜的稳定结合。竞争性FTase抑制剂TiPifarnib已进入胰腺癌治疗的三期临床试验，但由于GGTase介导的代替性异戊二烯化作用的存在，治疗并未起效，FTase抑制剂与GGTase抑制
27、剂的联合使用也因为高毒性而禁用于临床治疗卬】。PDE6鲫制剂De1.tarasin是较有前景的药物,PDE60与KRAS膜定位的过程抑制剂De1.tarasin可阻断KRAS突变型胰腺癌细胞上的膜定位作用，降低细胞增殖、促进细胞凋亡。针对KRAS下游信号通路的靶向治疗中,RAf-MEK-ERKMAPK通路是KRAS下游最具特征性的通路之一作为KRAS突变型肿瘤的治疗靶点,针对这条通路的研究广泛且深入3叫活化的KRAS通过诱导RAF的磷酸化和二聚化激活RAF,继而启动下游环环相扣的磷酸化过程，最终ERK激活促进细胞增殖的转录因子B91.KRAS下游的MAPK通路激活对其致癌信号至关重要。目前开发
28、的RAF、MEK和ERK抑制剂中，RAF抑制剂Vemurafenib和dabrafenib对KRAS突变型恶性肿瘤治疗失败。由KRAS信号激活的PI3K-AKT-mT0R通路也是药物开发关注的中心通路，针对PI3K通路的抑制剂用作单一药物治疗PDAC疗效不佳，推测原因是KRAS下游的信号通路存在交互，即使抑制了单一通路的某一环节也可变道至其他通路激活。因此,同时靶向PI3K和MAPK通路的联合治疗成为目前的潜在策略。5总结PDAC的发病率呈逐年上升趋势，其5年生存率极低，病死率与发病率几乎接近。这归咎于其高侵袭性及转移性，而高KRAS突变率被认为是PDAC起始及进展的主要驱动因素。显而易见，K
29、RAS突变除刺激癌细胞分化、增殖、黏附、迁移，直接导致高侵袭性和转移性外，还控制糖、脂、氨基酸及能量代谢重编程，使其适应缺氧、炎症、免疫抑制及纤维化等微环境改变，逃逸免疫攻击。KRAS信号通路无疑成为PDAC治疗的主要靶标，但众多临床试验结果并不满意。新KRASG1.2C抑制剂只能使一小部分PDAe患者获益，而对于PDAC的主要突变型KRASG12D目前并没有批准的药物。分子靶向治疗结合免疫治疗给PDAC患者带来新希望，临床试验也正在积极研究多种KRAS相关途径和分子，寻找可能的治疗靶点。目前正在开展联合疗法的临床试验有：检查点抑制剂Pembro1.izumab联合KRASG12C抑制齐!So
30、torasib(NCT04185883)sPembro1.izumab联合Adagrasib(NCT04613596)、Sinti1.imab联合1.Y3537982(NCT04956640)、Atezo1.izumab联合GDC-6036(NCT04449874)、Sparta1.izumab联合JDQ443(NCT04699188)(4o此外,考虑到PDAC特殊而复杂的肿瘤微环境，将KRAS靶向药物与胰腺肿瘤微环境调节剂相结合，提高药物递送效率从而增强疗效，这一思路也有待临床试验验证其疗效及安全性。引文：陈懿，谢黎，吴健.突变型KRAS在胰腺导管腺癌代谢中的作用几临床肝胆病杂志,2022,38(12):2901-2907.
