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1、,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合,CONTENT,欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.
2、2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1),内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解,Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2
3、011;21(5):367-417.,原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,2013 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗,NCCN Guideline version 1.2013.Breast Cancer:BINV-18.,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合,CONTENT,氟维司群 500mg vs.250mg III
4、期CONFIRM研究设计,Di Leo A,et al.2012 SABCS Abstract S1-4.,a无论治疗中断，对所有患者进行疾病进展/生存随访b主要分析数据截止后，所有患者进入生存随访阶段,CONFIRM受试者基线特征,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,CONFIRM主要研究终点:PFS,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,CONFIRM：OS(75%的成熟度最终分析),
5、CONFIRM：首个后续治疗,Di Leo A,et al.2012 SABCS Abstract S1-4.,*374例患者中，8例从250mg组换药到500mg组,氟维司群晚期一线期临床研究：FIRST,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,FIRST研究主要终点：CBR,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,FIRST研究氟维司群组TTP显著延长,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,氟维司群 500 mg,未经任何内分泌治疗的绝经后激素受
6、体阳性晚期乳腺癌,阿那曲唑1mg,主要终点：TTP次要终点：OS，ORR，CBR，DoR，DoCB，QoL，Safety探索性终点：生物标记物等,正在进行中,氟维司群晚期一线III期临床研究：FALCON,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位全剂量氟维司群之临床研究数据解读CONFIRM 研究FIRST研究内分泌治疗耐药后的新选择 2013 ASCO新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合FGFR抑制剂与内分泌药物的联合,CONTENT,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C,et al.Ann O
7、ncol 2012;23:2526-2535.,BOLERO-2：研究设计,分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病主要终点：PFS(当地评估)次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK不允许交叉入组*每组均有50%的患者接受3次治疗,Campone M,et al.2013 ASCO Abstract 557.,BOLERO-2:联合组显著延长PFS,Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012,BOLERO-2:联合组因不良事件中止治疗的发生率高,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:5
8、20-529.Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.LoRusso PM.Oncology 2013;84:43-56.,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,BOLERO-2：联合组不良事件发生率高,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,BOLERO-2的分层分析,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,Baselga J,et al.N Engl J Med 20
9、12;366:520-529.,分层结果提示：1.既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2.既往接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益。,BOLERO-2:口腔炎的发生率、级别和临床病程,Perez AT,et al.2013 ASCO Abstract 558.,*改善至 1级或症状消失的患者比例；依维莫司+依西美坦中位治疗时间为30周,依维莫司联合依西美坦治疗过程中出现的口腔炎主要为轻中度，在治疗开始后不久便出现，通常是可逆的通过姑息性干预和暂时剂量调整可成功地治疗大多数口腔炎及其相关事件,BOLERO-2:非感染性肺炎以及其他肺部事件的发生率,安慰剂+依西美坦组所有级别肺部不良事件总
10、体发生率1%，非感染性肺炎发生率为0除4例患者在研究结束前的最后一次随访时仍在观察中之外，其他患者的非感染性肺炎事件均消失或改善至1级,Ito Y,et al.2013 ASCO Abstract 561.,依维莫司中位治疗时间为24周，中位剂量强度为8.6mg/d,依维莫司+依西美坦(n=482),依维莫司+依西美坦治疗过程中出现的非感染性肺炎主要为轻中度，通常采用适当的干预措施和暂时剂量调整可予以逆转强烈建议对患者和医疗工作者开展非感染肺炎早期诊断和管理方面的教育,BOLERO-2依维莫司+依西美坦治疗ABC的后续故事 BOLERO-6,FDA批准了依维莫司+依西美坦治疗晚期HR+乳腺癌的
11、适应症。基于BOLERO-2 的毒性反应及对照组设计较弱的缺陷，EMEA并没有批准这一适应症。2013ASCO发布的BOLERO-6研究很可能是基于这一需求设计的。,BOLERO-6:依维莫司+依西美坦 vs.依维莫司或卡培他滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究,募集工作起始：2013年第一季度预期研究完成时间：2015年第一季度,Ejlertsen B,et al.2013 ASCO Abstract TPS660.,EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2,bid14d,q3w,TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司,Hor
12、tobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.,*Simon two-stage minimax design,HR=0.70(0.40 1.21)p=NS,Months,TAM+RAD,TAM,TAMRAD 研究探索性分析：TTP,TAM+RAD,TAM,HR=0.46(0.26 0.83)p=0.0087,继发耐药,Bourgier C et al,abstr.no.5005,Proc.Eur Conf Clin Oncol,Stockholm Sept.2011,TAMRAD研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群更为有效，而BOLERO-2
13、研究中有84%的患者为此类患者,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究,主要终点：至进展时间(TTP)次要终点：安全性缓解率生物标志物分析,Massarweh SA,et al.2013 ASCO Abstract 541.,*共31例患者纳入分析,Massarweh SA,et al.2013 ASCO Abstract 541.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：TTP,Massarweh SA,et al.2013 ASCO Abstract 541.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解
14、与安全性,mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结,BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高，这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中密切关注。从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。,mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用,Targeting the Cycli
15、n D1 CDK 4-6 pathway.Rationale,在 AI耐药模型中发现ER启动依赖CDK4/E2F的蛋白转录CDK4-6抑制并减少了细胞增殖在依赖ER和不依赖ER的 AI耐药乳腺癌模型中,Lange C A,Yee D Endocr Relat Cancer 2011;18:C19-C24.Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011.,TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果,分层因素：疾病部位(内脏 vs.骨 vs.其他)无病间期(辅助治疗结束至复发时间12 vs.12个月或初始为晚期疾
16、病)主要终点：PFS统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月,Finn RS,et al.2012 SABCS Abstract S1-6.,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,TRIO-18：主要终点PFS,Finn RS,et al.2012 SABCS Abstract S1-6.,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2-ABC的多中心随机双盲III期研究,Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.,试验进行中,主要终点：PFS次要终点
17、：OS，ORR，DOR，DCR，安全性额外评估Palbociclib的药代动力学和药效学特点可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物治疗对健康相关生活质量的影响(患者的感受),Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2-ABC的多中心随机双盲III期研究,试验进行中,PD 0332991单药治疗ABC的II期研究,DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.,*PR或SD6个月,PD 0332
18、991单药治疗ABC的II期研究既往治疗不同亚组的最佳疗效,DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.,P=0.792,P=0.008,PD 0332991单药治疗ABCII期研究的PFS,DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.,PD 0332991单药治疗ABC的II期研究的安全性,所有其他毒性均为1/2级,DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.,PD 0332991耐受良好，3/4级毒性少见PD 0332991单药治疗ABC具有一定活性，在HR+患者中疗效较佳既往
19、化疗显著降低PD 0332991的疗效,AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT),数据截止为2012年8月31日，39%的患者疾病进展,Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.,AZD8931：EGFR,HER2,HER3信号传导抑制剂ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=安慰剂,Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.,AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT)：PFS,Johnston SRD,et al.2013 ASC
20、O Abstract 531.,Abstract 531：AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT)：最佳肿瘤疗效,AZD8931联合芳香化酶抑制剂并未显示出延缓ETN BC患者的激素耐药由于证实AZD8931联合AI的较优疗效和总体风险/获益比的可能性较低，故本研究在IDMC建议下提早结束，患者停止服用AZD8931,Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.,AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT)：安全性,Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HE
21、R2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增,Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.,FGFR=成纤维细胞生长因子受体,Dovi
22、tinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用在既往接受过多次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性,Andre F,et al.2013 ASCO Abstrac
23、t TPS651.,FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1,2或配体FGF3,Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.,本研究尚在进行中,转移性乳腺癌内分泌治疗的选择策略,Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM.Breast Cancer v2.2011,*+Everolimus,HR+绝经后晚期乳腺癌目前及未来的治疗策略,总 结,内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选，氟维司群有可能成为新的一线内分泌治疗选择二线及二线后可选药物包括：氟维司群、AI、三苯氧胺等，目前无标准方案，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗新的靶点抑制剂（m-TOR抑制剂/CDK4/6抑制剂）与内分泌治疗药物的联合将成为内分泌治疗耐药患者的新选择对绝经后HR+晚期乳腺癌患者应进行全程内分泌治疗的管理及优化，以期达到治疗获益的最大化,Thank you!,
