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1、,胃癌同步放化疗进展,江苏大学附属医院肿瘤中心放疗科 戴春华,卫生部胃癌规范化诊疗指南（2011）,初治患者1，身体条件许可，T1期或活动性出血：手术。T2或更晚（临床分期或淋巴结阳性）：围手术期化疗(术前和术后）。没有条件的单位，可以首先手术，再根据病理选择合适的病例进行术后放化疗。,2身体条件许可，肿瘤无法切除的局限期胃癌:放疗（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂联合治疗。也可姑息性化疗。3身体状态差的局限期胃癌：1，放疗（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂联合治疗。,2，可姑息性化疗。4局部无法切除的肿瘤：术前放化疗（氟尿嘧啶类为基础的化疗，或顺铂
2、为基础的化疗）,辅助治疗,1术后分期T1N0M0;T2N0M0：不行辅助治疗，但是有高危因素（低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经浸润或年龄小于50岁），应该接受辅助放化疗。2术后达到R0切除的T3，T4任何T有淋巴结转移：放疗（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂联合治疗。3获得R1切除的：放疗（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂联合治疗。如果没有远处转移，R2患者选择以下治疗：放疗（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂联合治疗。,2，可姑息性化疗。3身体很差，选择最佳的支持治疗。,4对于已经切除的胃癌，推荐术后联合放化疗的方案为5-
3、FU/甲酰四氢叶酸或卡培他滨。仅术前用过ECF方案（临床分期T2或更晚或淋巴结阳性），才考虑继续ECF方案。5身体状态差，或身体状态好但是肿瘤无法切除，在完成全部治疗或主要治疗结束应该重新分期，完全缓解：观察。如果条件合适：手术治疗。有肿瘤残留或有远处转移，可以进行姑息治疗。,胃癌临床现状,近7080的胃癌切除标本中可以发现局部淋巴结转移，进展期胃癌在临床上更为常见超过50的早期胃癌患者会接受手术治疗。但根治性切除后，仍有60会出现局部复发或远处转移,Ajani A.The Oncologist 2005;10(Suppl.3):4958,不同国家胃癌术后生存比较,可切除胃癌的东西方差异,日本
4、和韩国的筛选政策提高了早期胃癌诊断率西方国家/中国，可获根治性切除胃癌比例US(21%)/西欧(27%),1Hartgrink et al.,Br J Surg 2002;2Breaux et al.,World J Surgery 1990;3Parkin et al.,Global Cancer Statistics 2002,胃癌辅助治疗：化疗、RT或二者联合？,单做手术不够对T3 或N+腺癌的患者-欧洲观点：术前化疗提高OS英国的MAGIC试验：围手术期ECF方案，5年生存率提高13%美国观点：术后 RT+化疗提高OS美国的INT 116试验：术后 5FU-LV+RT，5年生存率提高1
5、0%日本观点：术后单用化疗提高 OS（JCOG）日本单纯D2根除术后进行化疗，5年生存率达71,Cunningham NEJM 355:11;2006 Macdonald NEJM 345:725;2001 Sukaramoto NEJM 357:1810;2007,MAGIC试验：术前和术后ECF化疗,随机分组,ECF x 3 q3/52,3-6 周,切除术,ECF x 3 q3/52,6-12 周,CSC,S,随访,6周内,切除术,患者治疗基线情况相似研究主要终点：5 年总生存率，23%38%,化疗+手术手术患者数 250 253年龄 62 62手术患者219（88%）240（95%）,可
6、手术切除的胃癌患者,MAGIC（病理分期）,CSC:完成术前化疗 88%，术后化疗 55%,6疗程40%,Cunningham et al,NEJM 2006,MAGIC:术前 ECF 并未增加手术切除率,70%(166/240),166,240,14 days,Surgery aloneN=253,0.03,P,79%(169/219),R0 resection rate,169,R0 resection,219,Proceeded to surgery,99 days,Median time to surgery,Pre-op ECFN=250,Cunningham et al,NEJM
7、2006,MAGIC:OS,Logrank p-value=0.0001Hazard Ratio=0.66(95%CI 0.53-0.81),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,Progression-free Survival rate,Logrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5
8、,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,Survival rate,PFS*,Overall,Hazard ratio for death-Adjusted:0.74(95%CI:0.59-0.93)-Unadjusted:0.75,Cunningham et al.,NEJM 2006,MAGIC（安全性）,Cunningham et al,NEJM 2006,在手术可切除的胃癌/下段食管癌患者中，围手术期化疗:明显延长PFS（无进展生存期）明显延长OS（总生存期）不提高手术（R0）切除率，无病理C
9、R明显降低分期未增加手术并发症化疗组仅40完成全部6个疗程化疗,MAGIC:总结,Cunningham et al,NEJM 2006,围手术期单纯化疗的生存获益+13%，与美国 5-FU+RT相似：+10%，支持ECF作为围手术期化疗标准治疗方案。,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关施行D0/D1根治术,术后复发率高施行D2根治术，术后复发率明显下降D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗,术后辅助性放(化)疗开展的必要性,2001年美国556位病人S
10、WOG-INT-0116试验D0、D12005年韩国Kim等990位病人的试验-D2,多数试验的结果均表明：对于部分根治性手术后的病人、局部晚期与非根治性手术后病人来说，辅助性放(化)疗可以降低局部及区域复发率、提高生存率。,Valentini V,Expert Rev Anticancer Ther,2007;7:1379-Orditura M,Ann Oncol,2007;18(S6):133-,Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Symposium 2004,Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为
11、贲门癌;69%为T34;85%有淋巴结转移,随机,SWOG-INT-0116试验,MacDonald et al.N Engl J Med 2001;345:725-730,局部复发率,区域复发率,远处转移率,21(7%)51(19%),76(27%)126(46%),36(13%)32(12%),RT/CT 单纯手术组(120/281)(177/275),INT 0116复发情况,Macdonald JS GI ASCO 2004 abstract 6,INT 0116/SWOG 9008更新:中位随访期 6 年,INT 0116/SWOG 9008淋巴结切除范围,总共有556位胃癌或胃食管
12、连接处癌手术患者入组，仅有10%患者行D2术式.D1术式和D0术式分别为 36%和54%争议：D2切除术后，放化疗的作用如何？,对INT 0116的思考,基于该研究的结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN指南D0/D1术后患者，采用术后放化疗有生存优势D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,2005年韩国Kim一项回顾性研究：R0,D2根除术后的患者放化疗方案同INT0116 放化疗组 观察组患者数 544 4465年OS 57.1 51,Kim S,et al.IJROBP 2005,D2清扫术后放化疗的作用,结果（生存）
13、,Kim S,et al.IJROBP 2005,韩国 III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III 期试验:安全性分析,Lee,et al.ASCO GI 2009,XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程,D2 根治胃癌n=458,随 机化,XP:2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day+放疗 45 Gy5周,XP:2 疗程,随 机分,主要研究终点:3年无疾病生存率（DFS）次要研究终点:总生存率，安全性,韩国 III期试验(ARTIST):3/4 度不良事件,Lee,et al.ASCO G
14、I 2009,ARTIST 研究:安全性结果,胃癌术后辅助治疗中，XP具有良好的耐受性放疗联合XP化疗时，毒性未加明显增加。75%和 82%的患者均完成了既定的希罗达+顺铂或希罗达+顺铂+放疗方案。无病生存结果将在 2011年公布,Lee et al.2009 ASCO(abstr 4537),ARTIST研究回答了胃癌D2切除术后放化疗的作用。多数患者完成了既定的治疗，表明希罗达良好的安全特性，可以进一步延长疗程。,总结：1、对D0/D1胃癌根治术后的局部进展期胃癌，可给予氟尿嘧啶类单药（含卡培他滨）联合放疗进行辅助化疗。（1类证据）2、局部进展期胃癌的围手术期推荐治疗模式：两药/三药方案的
15、新辅助化疗手术辅助放化疗 两药/三药方案的辅助化疗,胃癌的放疗和辅助治疗思考,放疗是否需要作为辅助治疗的一部分?选择什么方案？术前化疗+/-RT 手术 OR 术前化疗 手术 术后化疗+/-RT正在进行的临床试验：荷兰：CRITICS试验：术前ECX化疗 手术 术后化疗+/-RT韩国：ARTIST试验(针对胃癌D2根除术后患者的临床研究）术前卡培他滨+顺铂 手术 卡培他滨/顺铂+/-RT,有待未来的试验证实这些疑问！,更好的胃癌手术与辅助化放疗的作用?,INT，5-FU+RT：4年生存率46%(62%T3，86%淋巴结阳性)单纯D1-D2 切除4年生存率50%荷兰：单做D1/D2 切除：5年生存
16、率45%-47%更好的手术 vs 化疗+RT放疗获益?辅助化放疗：使进展期胃癌患者的生存率明显提高,评估原发肿瘤的反应提高治疗耐受性治疗早期微转移病灶可能降低分期,提高切除率延迟手术，使可能发生转移的患者免除手术,胃癌新辅助治疗的意义,新辅助放化疗的争论,缺乏相关随机对照的临床研究术前还是术后进行放疗？放疗或放化疗是否优于化疗？对手术风险的影响？对患者长期生存和长期毒性的影响？术前化疗联合放疗目前仅有小样本探索性的临床研究，尚无安全性证据，临床使用时应慎重选择2009年版将术前放化疗定为3类证据。,放疗原则,NCCN 指南2008年新增放疗计划和剂量三维适形放疗常规4野：前/后和两侧野放射野包
17、括原发灶和淋巴引流区 上下3-5CM边界个体化挡铅减少正常组织照射总剂量45-50.4Gy，1.8Gy/次,胃癌靶区勾画,（1）瘤床，其范围包括残胃、已切除的胃原所在区及一部分横结肠、十二指肠、胰腺和门静脉，还应包括空肠-胃或空肠-食管吻合口。（2）胃所在的腹膜区，要根据局部浸润和远处转移的程度来考虑。（3）淋巴引流区域：包括1-16组淋巴结区。,胃癌的淋巴引流,Hartgrik HH,et al.Lancet,2009;374:477-,Multi-Disciplinary Management,胃区域淋巴结的位置,CN:腹腔干LGNc:胃左SplNS:脾门RPNsr:腹主动脉右LPNsr:
18、腹主动脉左RANs:腹主动脉后,Martinez-Monge,R.Radiology,1999,1,胃区域淋巴结的位置,RRH:右肾门RANs:腹主动脉后LRH:左肾门SMN:肠系膜上HNp:幽门上/下,Martinez-Monge,R.Radiology,1999,1,RPNsr:腹主动脉右RANs:腹主动脉后LPNsr:腹主动脉左SplNh:脾门CN：腹腔干HNrg:肝胃LGNIc:胃左,Martinez-Monge,R.Radiology,1999,胃区域淋巴结的位置,1,RPNsr:腹主动脉右RANs:腹主动脉后LPNsr:腹主动脉左SMN:肠系膜上HNpd:胰十二指肠,Martine
19、z-Monge,R.Radiology,1999,胃区域淋巴结的位置,1,LPNsr:腹主动脉左RPNsr:腹主动脉右RANs:腹主动脉后PANi:腹主动脉前,Martinez-Monge,R.Radiology,1999,胃区域淋巴结的位置,1,1,Matzinger O,et al.Radiother 92:164-,1,T3N1胃窦,Smalley SR,IJROBP 2002,consensus,Simulation film for a T4(diaphragm invasion)gastroesophageal junction tumor with four of 15 invo
20、lved lymph nodes(total gastrectomy with modified R3 node dissection).Areas at risk for recurrence include preoperative gastric/tumor bed(defined by preoperative upper gastrointestinal radiographs and hemoclips placed at time of resection to mark tumor bed and diaphragm invasion),anastomotic sites an
21、d stump(anastomosis visualized at juncture of residual distal esophagus and jejunum),and regional lymphatics(including the celiac,porta hepatis,and pancreaticoduodenal areas as well as the distal paraesophageal nodes).,T4N2 GEJ,Smalley SR,IJROBP 2002,consensus,照射野的设计,前后对穿野照射可以通过增加前野的权重来保证脊髓的剂量在耐受量以下
22、。四野技术可以保护脊髓，同时改善靶区剂量的均匀性。三维治疗计划的广泛应用，可以更好地保护正常组织，同时改善靶区的剂量分布。推荐应用多野照射技术。,胃癌IMRT,进一步降低肾脏毒性剂量不均匀可能导致高剂量点在小肠呼吸等器官运动的影响,适形调强放疗,适形调强放疗,同步放化疗药物选择,肿瘤患者倾向口服化疗,Liu G,et al.J Clin Oncol.1997;15(1):110-5.,89%,11%,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR
23、=5脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶,CE,希罗达作用机制真正实现肿瘤靶向,羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应,降低骨髓不良反应,增加肿瘤特异性,卡培他滨与放疗的协同作用,Sawada N,et al.Clin Cancer Res 1999;5:2948-53,希罗达应用于胃癌,有效的联合治疗与铂类联合两药和三药联合与输注5-FU比较具有更优的疗效和相似的安全性减少输液时间2008年3月欧盟批准了希罗达用于晚期胃癌适用范围:联合铂类为基础的方案基于ML17032 和 REAL-2 的III期临床试验2,3,Thank you for your kind attention!,
