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1、影响药物吸收的物理化因素,之透膜机制,王晓扬,透膜机制,被动扩散 膜两侧存在物质浓度差时，随浓度梯度物质移动的现象称作被动运输载体媒介转运 指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另一侧，然后与药物分离。,被动转运途径,1、单纯扩散类脂途径 脂溶性药物溶于类脂膜中，由高浓度侧扩散至低浓度侧 影响药物的透膜扩散速率的因素 药物的理化性质 膜本身的性质 浓度梯度,被动扩散,采用被动运输的透过速度符合Fick定律,V：吸收速度 Rm/aq：膜|管腔内液间的分配系数Dm：药物在膜中扩散系数 Cg-Cb：膜的两侧浓度梯度Am：吸收表面积：膜的厚度,胃和肠表面积的差影响Am；亲油性的差影响 Rm/aq
2、,上述公式中常数较多，可以采用公式,常数k称作清除常数 血液量比消化道内液量大得多，而且循环速度快，因此，可以认为CgCb，上述公式可变形为公式,因此，药物的吸收属于一般地一级速度过程，吸收速度与消化道内液中药物浓度成正比，即使改变浓度但吸收率不变,由Ficks定律说明影响药物被动转运的因素：（1）细胞膜两侧药物浓度梯度C，是药物的扩散动力，使药物分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。被动吸收符合一级动力学，转运速率与药物在吸收部位的浓度成正比。（2）吸收速率与膜表面积(A)、药物的分配系数(Rm/aq)和扩散系数(Dm)成正比关系。与膜厚度XM成反比，即A的部位(如小肠)是吸收最佳部位；脂溶性
3、(Rm/aq)大的药物分配系数大，吸收迅速。,药物浓度与吸收速度的关系A：被动扩散机制B：载体媒介转运,2、微孔转运途径：小分子（分子量小于100）水溶性物质(如水、乙醇、尿素等)能通过微孔，但透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一:空肠粘膜微孔8.5，回肠33.8，毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔约为90 分子量高达1万一2万的物质也能透过。因微孔带有正电荷的蛋白质或吸附阳离子，能排斥阳离子，利于阴离子通过。,3、离子对转运 某些高度解离的药物如季铵盐、磺酸和咖啡衍生物等阳离子化合物，在生理条件下，其吸收机制不能用其它机制来解释。阳离子化合物+（胃肠道中内源性阴离子）粘蛋白 电中性离子
4、对复合物其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转运方式进入细胞膜吸收。,载体媒介转运,载体媒介转运：指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另一侧，然后与药物分离。载体转运：主动转运和促进扩散主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。是人体必需物质重要的转运方式，可用米氏方程描述。,：吸收部位的药物初浓度；,：最大输送速度；,：Michaelis常数（速度达,到1/2时药物的浓度，表示药物与载体亲和性的指标。其值越小亲和性越大）,然后以1/S对1/v作图，可得到一条直线。这条直线在横轴上的截距为-1/Km，在纵轴上的截距为1/Vm，由此即可求得Km和V
5、m。,甲氨蝶呤在鼠小肠 Lineweaver-Burk图 吸收速度与初始浓度的依存性,研究最多的主动转运载体：离子泵：ATP酶 钠-钾ATP泵 是Na+,K+及单糖、AA等的转运机制 Ca2+泵：肌细胞 I2泵：甲状腺细胞小肠上皮细胞的D-葡萄糖输送体系 小肠上皮细胞二肽输送体系“药物溢出泵”：P-糖蛋白（P-glycoprotein）,小肠上皮细胞的D-葡萄糖输送体系,根据转运葡萄糖的方式分为两类:一类是钠依赖的葡萄糖转运体(SGLT)，以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖另一类为易化扩散的葡萄糖转运体(GLUT)，以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量,钠依赖的葡萄糖转运体(
6、SGLT)结构,肠腔,组织液,小肠上皮细胞D-葡萄糖输送体系1.Na+、K+-ATPase 2.SGLT1,葡萄糖转运体的优点 1、转运过程不耗能，葡萄糖转运体是一种被动载体，被动载体是一种不耗能的系统，以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。2、快速百分之百被吸收，外援补充的葡萄糖转运体是以短肽形式存在，被誉为生物导弹，无需经消化系统直接可进入血液循环系统，被人体全部吸收，无任何残留和排泄物产生。3、主动优先被吸收，葡萄糖转运体具有极强的活性和能量，能以自身能量和活性作用，主动让人体吸收，同时，相比其他营养物质，葡萄糖转运体具有被优先吸收的特点。,4、全面保护氨基酸，葡萄
7、糖转运体在被人体吸收时，对氨基酸有保护作用。可保护氨基酸不受破坏。5、可成为营养载体，葡萄糖转运体在人体血液循环中，可将人平常所食的营养物质，特别是钙等对人体有益的微量元素，吸附、粘贴、装载在本体上。运载输送到人体各个细胞、器官、组织，被人体吸收和利用，发挥各自不同的功能作用。6、可成为信使，葡萄糖转运体可作为神经递质传递信息，让人体各系统、器官、组织发挥各自和整体作用。,小肠上皮细胞二肽输送体系，该输送载体称作PEPT1,小肠上皮细胞二肽输送体系PEPT1作用机制,小肠上皮细胞二肽输送体系1.Na+、K+-ATPase 2.Na+-H+交换输送体系 3.PEPT1,1、肠道PEPT1对于维持
8、机体的内环境稳定以及药物的胃肠道吸收发挥重要作用。2、PEPT1广泛的底物专属性，使其成为新药开发中重要的药物传递的靶蛋白。3、了解药物与肠道肽转运蛋白PEPT1的相互作用及其影响因素，对于了解药物一药物相互作用，提高药物口服吸收的生物利用度，研究抗肿瘤药物的靶向治疗以及个体化给药等方面具有十分重要的意义。,二肽输送的优点：,P-糖蛋白,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是由多药耐药蛋白1(Multidrug esistance1,MDR1)基因编码的能量(ATP)依赖性膜蛋白,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外。P-gp在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑
9、屏障(BBB)、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。,P-gP的功能,限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内限制肠腔内药物摄入肠细胞将肝细胞、肾小管细胞、肠上皮细胞中药物排至近腔隙，从而加快药物从这些组织部位的消除,P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。,具有代表性的p-糖蛋白底物,P-gP诱导的药物相互作用,通过对P-gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。研究表明,地高辛（1mg po）,地高辛（1mg po）+利福平,Cmax:5.4g/L;AUC:55 gh/L,环孢素+利福平,环孢素,Cmax:2.6g/L;AUC:38 gh/L,Cl:0.3l/hKg;F%:27%,Cl:0.42l/hKg;F%:10%,P-gP的诱导剂主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等,谢谢大家,
