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1、第一节 药用溶剂的种类及性质 第二节 药物的溶解度与溶出速度 第三节 药物溶液的性质与测定方法,第二章 药物溶液的形成理论,第一节 药用溶剂的种类及性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础以溶液状态使用的制剂：注射剂；内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴 鼻剂等；高分子溶液,（一）水水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,第一节 药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂的种类,第一节 药用溶剂的种类及性质,
2、一、药用溶剂的种类,（二）非水溶剂,第一节 药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂的种类,（二）非水溶剂,第一节 药用溶剂的种类及性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。（一）介电常数（二）溶解度参数,二、药用溶剂的性质,（一）介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的
3、性质,表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；,i=(Hv-RT)/Vi1/,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,一些药物的摩尔体积与溶解度参数,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药
4、量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。对新化合物而言更有意
5、义。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,1.药物的特性溶解度及测定方法,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,注意事项：,无论测定哪种溶解度都
6、需在低温（45）和体温（37）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,1.药物溶解度与分子结构 相似相溶,2.溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解
7、度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,3.多晶型的影响,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,4.溶剂化物,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,一、药物的溶解度,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无机物有机化物的顺序排列,第二节 药物的溶解度与溶出速度,4.溶剂化物,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,一、药物的溶
8、解度,第二节 药物的溶解度与溶出速度,5.粒子大小的影响,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加。用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1
9、/T2)式中：S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,6.温度的影响,（1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,7.pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶
10、解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,7.pH值与同离子效应,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8.混合溶剂的影响,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度
11、与溶出速度,一、药物的溶解度,潜溶(cosolvency)：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,8.混合溶剂的影响,（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,8.混合溶剂的影响,潜溶剂提高药物溶解度的原因：,（1）加入助溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、
12、药物的溶解度,9.添加物的影响,助溶（hydrotropy)：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂,助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。：酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（1）加入助溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药
13、物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,每1g增溶剂能
14、增溶药物的克数称增溶量增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气 隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。,增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。,影响增溶的因素：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药
15、物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,影响增溶的因素：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。,（一）药物溶出速度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二
16、、药物的溶出速度,（一）药物溶出速度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二、药物的溶出速度,可根据Noyes-Whitney方程分析 1.固体的粒径和表面积 2.温度 3.溶出介质的性质 4.溶出介质的体积 5.扩散系数 6.扩散层厚度片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二、药物的溶出速度,第三节 药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相
17、等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,用冰点降低法可间接求得渗透压。毫渗透压摩尔浓度比的测定：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS 式中：OT测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液渗透压比大于1时为高渗溶液渗透压比小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压,（三）等张溶液,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压,1.测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计测定2.测定法
18、 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，在测定供试品溶液渗透压摩尔浓度,1.生物体内的不同部位的pH值血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4；一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,第三节 药物溶液的性质与测定方法,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,第三节 药物溶液的性质与测定方法,1.生物体内的不同部位的pH值,2.药物溶液的pH值
19、药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,（一）药物溶液的pH值,二、药物溶液pH与pKa值测定,第三节 药物溶液的性质与测定方法,3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,（一）药物溶液的pH值,二、药物溶液pH与pKa值测定,第三节 药物溶液的性质与测定方法,1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指
20、示，pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,二、药物溶液pH与pKa值测定,第三节 药物溶液的性质与测定方法,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,（二）药物的解离常数,二、药物溶液pH与pKa值测定,第三节 药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法：（1）最大气泡法（2）吊片法（3）滴重法,三、药物溶液的表面张力,第三节 药物溶液的性质与测定方法,三、药物溶液的表面张力,第三节 药物溶液的性质与测定方法,滴重法,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。,四、药物溶液的粘度,第三节 药物溶液的性质与测定方法,
