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1、生物制药工艺,广东食品药品职业学院李脉,第一章 概 述,本章要点：掌握生物制药的概念和研究范围；掌握生物药物的来源和种类；了解生物制药技术进展。,生物制药的概念和内容,生物制药是指利用生物体与生物过程生产药物的技术。生物制药工艺是一门讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用学科。,生物制药工艺包括上游工艺、下游工艺和制剂工艺过程。上游工艺以生物材料为中心，包括基因分子操作与重组、固定化、细胞融合等技术。下游工艺以生物药物后处理为中心，包括细胞大规模培养、生物药物的提取纯化及质量控制等。,生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物
2、学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。,广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。主要包括抗生素、生化药物、生物制品等。,抗生素,微生物的次级代谢产物，通过发酵生产，在低浓度下能选择性的抑制其他物种的生物机能。,生化药物,从生物体分离纯化出的生理活性物质，具有调节人体生理机能的作用。,生物制品,用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。,
3、预防用生物制品 均用于传染病的预防。包括疫苗、类毒素和-球蛋白三类。治疗用生物制品 包括各种血液制剂、免疫制剂如干扰素。诊断用生物制品 大都用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态，属于免疫学方法诊断。包括诊断血清、诊断抗原等。,狭义,化学药物、生物药物与草药（medicinal herbs)是人类防病、治病的三大药源,一、生物药物的来源,天然的生物材料（动物、植物、微生物、海洋生物）人工制备的生物原料（工程菌，工程细胞及转基因的动植物）,（1）动物脏器（2）血液、分泌物和其他代谢产物（3）海洋生物（4）植物（5）微生物,二、生物制药的研究内容,天然生物材料的提取制药发酵工程制药酶工程制药细胞工程
4、制药基因工程制药,天然药物提取制药,用现代生物技术直接从生物体分离制备的药物。主要为生化药物。包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸、脂肪、维生素和激素等。来源于生物体，是人体的基本生化成分，高效、合理、毒副作用小,发酵工程制药,发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。,酶工程制药,酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程
5、合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。,细胞工程制药,细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化
6、合物的植物细胞系。主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。,基因工程制药,基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这技术的一个新领域。,1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组人干扰素lb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素lb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因
7、工程一类新药。,（三）生物药物的分类,生物药物的分类方法有三种:1.按药物的化学本质和特性分类 2.按原料来源分类 3.按生理功能和临床用途分类,按药物的化学本质和特性分类：1氨基酸类及其衍生物 氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的80。,2.多肽和蛋白质类,激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋白质和多肽药物已有19种：人胰岛素(用于糖尿病的治疗)、人生长激素(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、生长因子(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、组织血纤维蛋
8、白酶(用于急性心肌梗塞的治疗)、等。,3.酶与辅酶类药物,助消化酶类 消炎酶类 心血管疾病治疗酶 抗肿瘤酶类 其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病等,辅酶类药物 辅酶I(NAD)、辅酶(NADP)、黄素单核甘酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶Q10、辅酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。,4核酸类及其衍生物(1)核酸类(2)多聚核苷酸(3)核苷、核苷酸及其衍生物,5多糖类药物,多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗
9、病毒等)。取自真菌的的银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。,6脂类药物 脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：(1)磷脂类(2)多价不饱和脂肪酸(PUFA)和前列腺素(3)胆酸类(4)固醇类(5)卟啉类,7细胞因子药物,细胞因子为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。作用它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。,已发现的细胞因子有上百种。包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生
10、长因子等。主要有白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素（EPO）等。,白细胞介素（IL）,是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，现在得到承认的成员已达15个；它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。,干扰素（IFN）,干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；同时还可增强自然
11、杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。,临床上常用的干扰素,1、人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1）葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。2、人体白细胞重组干扰素(IFN1b)：深圳科兴生物制品有限公司,生产商品名为赛若金。IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，沈阳三生公司生产的因特芬，辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安。IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能天津华立达公司生产的安福隆，安徽安科公司生产的安达芬，3、复合干扰素安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。,集落刺激因子（CSF）,可刺激
12、骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外可刺激集落形成的细胞因子。,肿瘤坏死因子(TNF),由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-主要由单核巨噬细胞分泌；TNF-主要由活化的T淋巴细胞分泌.生物学作用（1）杀伤或抑制肿瘤细胞：（2）提高中性粒细胞的吞噬能力，（3）抗病毒感染：（4）促进免疫细胞增殖和分化,（Erythropoietin）促红细胞生成素,由美国著名的生物工程公司安进（amgen）在上世纪80年代末开发上市。EPO为世界头号畅销生物工程药品。该药在2005年的销售额估计在125130亿美元之间，一直在世界处方药排名前十位。在中国的销售只有3亿多人民币。EPO是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物
13、质，能够促进红细胞生成。服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。,8.生物制品类,按来源分,人源动物来源微生物来源植物来源海洋生物来源,人体来源的药物,一.人体来源药物的特点与研究意义特点：安全性好 效价高疗效可靠 稳定性好,研究意义：资源有限性 受法律和伦理的制 约,仅血液、尿液、胎盘可用作原 料。研究的重要意义 对医学和药学有 重大意义。,二、人体来源药物的种类与用途,人血液成分制品全血制品、血液成分制品（红细胞、白细胞、血小板、血浆）。血浆的蛋白制品转输蛋白类、免疫球蛋白、凝血系统蛋白等人体液细胞中的活性物质血红蛋白、细胞因子和人体激素（SOD、
14、IFN、IL-2）其它原料的利用人胎盘（胎盘丙种球蛋白等）、人尿液（尿激酶、绒毛膜促性激素）,动物来源的药物,一、动物来源的药物的特点 原料来源丰富 要重视安全性,植物来源的药物,一、植物来源药物的特点 约40%的药物来源于植物。种类繁多，结构复杂。除小分子天 然有机化合物外，还含有生物大分 子活性物质。如蛋白质、多肽、酶、核酸、糖类、脂类等。,海洋药物,我国是世界上最早研究和应用海洋药物的国家。本草纲目中则记载了90余种海洋药物。海洋中生物资源丰富，这是一个蕴藏众多高效药理活性物质的巨大宝库，特别是提取新型抗生素、抗癌药物、心脑血管药和毒素的理想源泉。,国际上海洋生物药物开发主要方向,(1)
15、增强机体免疫功能的药物；(2)抗心脑血管疾病的药物；(3)抗风湿、类风湿方面的药物；(4)抗肿瘤药物；(5)抗过敏药物；(6)抗病毒类药(包括艾滋病药物)；(7)防治肥胖和有益健美药物；(8)抗衰老和妇幼保健药物；(9)功能紊乱调节药物(10)补益类营养保健药。,按功能分类,治疗药物预防药物诊断药物其他生物医药用品,按生理活性分类,(1)抗生素(2)酶抑制剂(3)免疫调节物质(4)其他生理活性物质,生物医药产业,生物医药产业，即现代生物技术与传统医药产业相结合的产业，是诸多高科技产业中最受关注的领域之一。现代生物技术是以基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程、发酵工程等为主体的技术，包括新近发
16、展起来的基因组学和生物信息学理论和技术。,国际生物医药产业发展趋势,（1）产业高速发展，成为国民经济支柱产业和新的经济增长点；（2）生物工程医药品种增多，加上生物技术被应用于改造传统药物，使市场日益扩大。（3）规模大，投资额高（4）极高的利润和社会价值（5）美、欧，日占据主导地位,生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居世界榜首目前主要生物技术公司多分布在美国，如AmgenGenetics instituteGenzyme,GenentechChironBiogen,生物制药的发展分布,2006统计资料表明：研究开发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧洲
17、，7%在日本，5%在世界其它地方。生物技术药品市场45%在美国，28%在欧洲，37%在世界各地，通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明欧美在生物技术的研究开发中占有很大比重。,表1世界生物技术专利分布,生物技术工业经过30余年努力，创造了35种重要治疗药物，全球已有生物技术制药公司2 000多家，其中美国有1 300家，欧洲有700家。到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。已经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体,生物制药技术新进展,（一）人类基因组研究与未来药学,根据基
18、因概念，人类现有的2035类，18000种疾病，都直接或间接与基因有关。可分为三大类，单基因疾病、多基因病、获得性基因病。人类基因组的研究成果、可以大大提高人类对基因受损和人类疾病的关系的了解，从以下几方面促进未来药学的发展。(1)基因诊断 基因图谱的最大最直接用途当属医疗诊断，特别像许多病症和心脏病等源于遗传基因变异的疾病。,(2）基因治疗 基因治疗是指将遗传物质导入载体或受体细胞，通过替代缺陷基因、修正错误基因，对抗异常基因，调节基因产物的表达方式以实现治疗疾病目的的一种治疗方法。人们可以根据引起疾病的基因缺陷，通过定向纠正、替换那些错误基因，达到治病的目的。应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰
19、岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。,(3)基因组药物学 通过研究个体对包括药物在内的外界化学物质（有毒外源物)反应的遗传多样性和差异性，达到科学合理用药的目的。(4)发现和开发新的蛋白质和多肽类药物。(5)提供大量药物作用新的靶点，供新药的筛选、研究用。,（二）抗体工程,1抗体工程的发展 多克隆抗体和单克隆抗体基因工程抗体：将抗体的基因按不同需要进行改造和重组，然后导入适当的受体细胞中进行表达，便产生了第三代抗体基因工程抗体。,（三）转基因技术,1 转基因动物制药 转基因动物（transgenic animal)就是某种目的基因导入到哺乳动物的受精卵或
20、胚胎里，使导入的基因与受精卵的染色体DNA整合在一起，当细胞分裂时，随着染色体的倍增，该目的基因也随之倍增，这样每个细胞里就都带有导入的基因，而且能稳定地遗传到下一代，这样一种新的个体，称之为转基因动物。,已在以下动物的奶汁中生产出一些人类蛋白质药物：牛奶中有抗凝血酶、纤维蛋白原、人白血清蛋白、胶原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基转移酶、蛋白C等；山羊奶中有抗凝血酶原、-抗胰蛋白酶(-AT)、生育激素、血清白蛋白、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、单克隆抗体；绵羊奶中有抗胰蛋白酶、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白质C；猪奶中亦有蛋白质C、凝血因子、纤维蛋白原、血红蛋白。,重组人抗凝血酶（ATryn）,2
21、006年9月，世界上第一个利用转基因动物乳腺生物反应器生产的基因工程蛋白药物重组人抗凝血酶（商品名：ATryn）的上市。ATryn的主要成分重组人抗凝血酶具有抑制血液中凝血酶活性，预防和治疗急慢性血栓血塞形成，对治疗抗凝血酶缺失症有显著效果。转基因动物乳腺生物反应器体系则为生产这些分子结构复杂而且临床需求大的重组蛋白药物提供了可靠途径。,（三）转基因技术,2 转基因植物制药 利用转基因植物作为生物反应器生产药用蛋白，这是最近十几年来发展起来的一个值得关注的研究领域。目前科学家已较成功地采用了番茄、马铃薯、莴苣、香蕉等转基因植物生产口服疫苗，这样一方面可以避免或至少减免部分纯化过程，从而大大降低
22、生产成本，另一方面人们只需食用这种转基因食品就可以获得满意的免疫效果，既方便又便宜，而且很安全。,“植物制药厂”的风险,“植物制药厂”，是指通过转基因生物技术，从经过基因改良的农作物等植物中提炼出药用蛋白质，进而生产出如胰岛素、抗凝血剂、血液替代品等药物和疫苗。这些植物犹如生物制药工厂。制药作物含有潜在的、有毒性的药物和化学品，更为重要的是，制药农作物的花粉和种子需要被控制在特殊的生长环境中，一旦扩散就会污染其他农作物、野生植物品种以及生态环境。,（四）海洋药物,海洋生物资源具有广阔的综合利用前景，从海洋生物体内获取有功效的初生代谢产物与次生代谢产物，可发展海洋药物，海洋生物保健品、海洋生物化
23、工产品。国际上已研制出一些具有特殊疗效的海洋药物和海洋功能食品。,海洋生物资源,、海洋微生物资源、海洋罕见的生物资源、海洋生物基因资源4、海洋中药资源,生物制药主要研究方向,1肿瘤2神经退化性疾病3冠心病4自身免疫性疾病,肿瘤,在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。应用基因工程抗体抑制肿瘤(应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤)，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有
24、可能成为广谱抗肿瘤治疗剂。,神经退化性疾病,老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。,自身免疫性疾病,许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入期临床;Cetors公司研制一种
25、TNF-抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。,冠心病,美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。Centocors Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。,广东省生物制药现状,传统的生物制药企业上规模的只有两家(肇庆星湖生物科技和新北江制药)，而新兴的以基因工程菌种为生产菌的企业已经有超过200家，且每年正以近20%的速度增长。,生物制药工艺学既是一门传统的课程，又是一门新兴的课程。,传统以抗生素和生化制药为代表的生物制药工艺学在我国已经有了半个多世纪历史。以抗生素、氨基酸和维生素为主的生物制药工艺，大多属于大工业生产的模式。新兴是因为随着现代生物技术，特别是分子生物学技术的发展，由此创立了基因工程制药，现代多数基因工程菌种的生产工艺，由于难于精确控制的原因，多采用小规模的产业化模式。,复 习 思 考 题,1 什么是生物制药？生物制药工艺的上游和下游各指什么。2 什么是生物药物，生物药物的来源有哪些？3 生物制药的研究领域主要有哪些？按生理功能和用途分类分类，生物药物的种类有哪些？,
