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1、如何构建抗菌药物专业临床药师的“知识框架”,济南市中心医院 张翔,Contents,一、相关知识,二、如何掌握,三、重点内容,1.原则,2.途径,1.药物,2.抗感染,3.实验,4.科研,临床需求哪些药学服务？,本院拥有的基本药品供应目录、药品通用名、所属类别、规格、剂型、剂量、作用、药动学与药效学特点、伍用与禁忌、常见药品不良反应及其防治等一切与药品相关的信息。药物代谢酶与药物相互作用的产生；特殊生理、病理情况下药物的选择与剂量调整；药物少见的不良反应，药品不合理应用与药品不良反应的关系；国际范围内本专业与合理用药有关的理论研究进展与实验研究进展,全面、即时的药品基本信息服务体会,与药物治疗
2、相关的深层次的技术服务 交流,临床药师培养的目标,一、抗菌药物专业应掌握的知识抗菌药物合理应用应考虑的因素,细菌,目标,治疗,安全,真菌,有效,药物,方案,预防,抗感染的复杂性,1.致病菌的确定,细菌?真菌?,诊断方法?用药时机？致病菌的变迁？,致病菌的确定,2.宿主因素,器官功能免疫功能,3.药物选择与应用注意,抗菌谱？体外抗菌活性？体内抗菌活性？,4.给药方案制定,半衰期 PAE PK/PD,5.合理应用目标,机体安全正常菌群平衡耐药菌出现,临床症状细菌清除,6.安全性考虑,ADRs毒性反应：各个系统变态反应：过敏反应二重感染耐药菌出现,药品不良反应影响因素,过敏皮试:政策与方法,青霉素类
3、：无论采取何种给药途经，使用前必须详细询问患者有无青霉素过敏史、其它药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。头孢菌素类：用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其它药物的过敏史。有青霉素、其它-内酰胺类及其它药物过敏史者，有明确应用指征时，应谨慎使用本类药物。禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。,二重感染,二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处都有细菌寄生繁殖，这些细菌多数为条件致病菌，少数属致病菌。寄殖菌群在相互拮抗制约下维持平衡状态。当较长期应用广谱抗菌药物后，
4、敏感菌群受到抑制，而未被抑制者则趁机大量繁殖。抗生素腹泻:需氧菌、厌氧菌、真菌？其它？,耐药问题,耐药机制：不同菌株、不同药物 耐药物点？克服对策,8.预防、治疗？,外科手术感染的预防:!内科预防感染：?,二、如何掌握？,1.原则：全面掌握普通知识、突出疑难重点,药物:常用抗菌药物的分类、品种分布、各类药物作用特征、应用注意事项 鉴别用药、药物相互作用、ADR患者:不同病理、生理情况下药物应用注意肝功、肾功减退孕妇、儿童菌：敏感菌、耐药菌常见感染的疾病菌耐药机制常见耐药致病菌的处理：MRSA、ESBLs、VRE等相关研究：药效评价方法、参数及临床意义,2.途径,整理、学习资料：Guidelin
5、e等针对性不同讲题组织学习讨论参与查房、病例分析、药历讨论给学员提供一切学习与发言机会学员讲座参与专题实习,讲 座(针对目的已开设的讲座),如何构建抗菌药物专业临床药师的“知识框架”常用抗菌药物的品种分布与特征围手术期抗菌药物合理使用评价药品不良反应/事件分析与评价抗生素相关性腹泻MRSA,三、重点掌握内容,1.掌握常用药物作用特征与不良反应,来源：抗生素、合成抗菌药物 作用机制：细胞壁、蛋白、核酸 抗菌效果：抑菌剂、杀菌剂 PK/PD分类:浓度依赖、时间依赖 管理分类：三级管理 化学结构分类:,抗菌药物化学结构分类 抗生素 合成抗菌药物,内酰胺类 青霉素等；氨基糖苷类 庆大霉素等；大环内酯类
6、 红霉素等；四环素类 四环素等；酰胺醇类 氯霉素等；多肽类 万古霉素等；林可霉素类 林可霉素等；磷酸类 磷霉素 链阳菌素类 链阳菌素,喹诺酮类 吡哌酸等；磺胺类及甲氧苄氨嘧啶；硝基咪唑类 甲硝唑等；硝基呋喃类 呋喃唑酮等。,2.掌握抗感染常见疑难问题,难题之一：特殊患者之感染难题之二：给药方案之确定,给药方案制定应考虑的因素,药物的理化特征、药代、药效溶媒选择半衰期PAEPK/PD 分类特征,注意：正确给药方法,-内酰胺类 bid-qid，头孢曲松除外，qd只能VD不能IV的抗生素:林可霉素类1.2+250ml氨基糖苷类 qd(OD)红霉素0.5+500ml,难题之三：疗效不佳原因分析,获得理
7、想抗感染临床结果的条件,疗效不佳原因之一：组织浓度？,药物的局部浓度是药物作用的保证,药物的体内过程,胃,肠,药,排出,血液,？,？,分解,分解,转化,转化,作用,作用,组织,组织分布-特殊部位感染抗菌药物的选择 多数药物不易到达骨、前列腺、脑脊液和胰腺等组织骨组织:骨/血0.3-2倍：林克霉素类、氟喹酮类、磷霉素、苯唑西林前列腺:喹诺酮类、大环内酯、氨基糖苷类、复方新诺明胰 腺:美洛西林、三代头孢、氨曲南、环丙沙星、氧氟沙星、亚胺培南、氯霉素、甲硝唑胆 汁:胆/血10 美洛西林、哌拉西林、头孢曲松、头孢哌酮、利福平、红霉素、四环素,脑组织感染,易透过血脑屏障的药物：脑/血50%-可用 SD、
8、氯霉素、甲硝唑、氟康唑、拉氧头孢、氧氟沙星、异烟肼、利福平；脑膜炎症时易透过且可达有效浓度者：脑/血=5-50%-可考虑用 青霉素类，、代头孢、氨曲南、万古、环丙沙星、磷霉素、亚胺培南、丁胺卡那。不易透过者：脑/血5-不用 代头孢、林可霉素类、四环素类、氨基糖苷类（除丁卡）头孢噻肟、头孢曲松（视情况联用万古霉素）为较适宜的经验给药方案。,细菌、真菌致病菌、条件致病菌敏感菌、耐药菌获得耐药菌途径：感染耐药菌诱导获得耐药选择耐药,疗效不佳原因之二：耐药菌？,常见耐药菌及其处理,革兰阳性菌：MRSA，MRSEVREPRSP革兰阴性菌：多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌产ESBL和A
9、mpC的肠杆菌科细菌,面对上百种抗菌药物,!,合理用药？剂量？间隔？疗程？,?,MRSA(耐甲氧西林金葡菌),MRSA染色体上的MecA基因编码一种78kDa的PBP2a,具有转肽酶功能，与-内酰胺类亲和力低，可替代其他5种PBP功能，使细菌耐药。,MRSA epidemiology-China,MRSA,MRSA对抗生素敏感性（中国）,万古霉素（Vancomycin），替考拉宁（Teicoplanin）利奈唑烷（Linezolid）链阳霉素（Streptogramins）达托霉素（Daptomycin）替加环素 其他：磷霉素利福霉素类：利福平，利福霉素等氨基糖苷类：阿贝卡星，奈替米星，阿米卡
10、星等氟喹 诺酮类：妥磺沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星等四环素类：米诺环素、二甲胺四环素,MRSA 感染可用药物,PRSP(青霉素耐药肺炎链球菌),SP是院外获得性呼吸道感染主要致病菌，尤其是儿 科感染常见致病菌。1967年PRSP首次于澳大利亚分离，继之欧洲、美国、南非等地分离率逐年增加；部分PRSP呈多重耐药。PRSP发生,是由PBP1a、2b、2x等靶位改变引起，导致与药物亲和力降低。,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,肺炎链球菌感染可用药物,PSSP：青霉
11、素G、阿莫西林、第一、二代头孢菌素、大环内酯类等。PISP：加大剂量选用上述药物，或选用第三代头孢菌素 如头孢曲松、头孢噻肟PRSP：第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢曲松)、第四代头孢菌素 万古霉素、新一代喹诺酮类(左氧、加替、莫西)碳青霉烯类,VRE(万古霉素耐药肠球菌),国内VRE发生率低于欧美，约4%-6%;与广泛应用万古霉素致靶位PBPs变异有关。基因型：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE 药物选择：利奈唑胺、替考拉宁、达托霉素 头孢硫脒、链阳霉素等。,产ESBLs菌之感染,1983年德国首先发现；主要由肠道杆菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科产生由质粒介导，系普通的-内
12、酰胺酶基因（TEM-1、TEM-2和SHV-1等）突变而来，目前已达400种以上，其他类型如CTX-M也相继有报道；分离率为10-40%，易在院内暴发流行；以青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等为底物，但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸抑制；呈多重耐药；ESBLs编码质粒常携带氨基糖苷类、磺胺类耐药基因，故呈多重耐药。,产ESBL菌可选用药物,加酶抑制剂复合物：哌拉西林/他唑巴坦、头孢 哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸 碳青霉烯类:亚胺培南、美洛培南、帕尼培南 头霉素类 其它：氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星 喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等NCCLS规定：产ESBL细菌体外药敏对三、四代头孢敏感，也应
13、视为耐药。体内实验结果：如果体外敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBL细菌菌感染。,产AmpC 酶菌之感染,G-杆菌中高水平表达的染色体介导AmpC酶已逐渐成为临床面临的严重问题主要产生菌：阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷氏菌属、铜绿假单胞菌、吲哚（+）变形杆菌属等染色体上AmpC基因去阻遏活化，表达丝氨酸头孢菌素酶,属Bush-J-M分类1群，属Ambler（1980）分类“C”类；优先底物为头孢菌素类，对头孢菌素类的水解能力要强于青霉素类，其他作用底物包括氧头孢烯类、头霉素类以及单环类抗生素。,碳青霉烯类四代头孢菌素：头孢吡肟/头孢匹罗非-内酰胺类抗菌药物注意高产AmpC酶菌株中其它耐药
14、机制的存在三代头孢无效,产AmpC酶细菌可用药物,嗜麦芽窄食单胞菌之感染,1.广谱抗生素大量使用后新发现的病原菌，多侵犯危重病人，可引起菌血症、心内膜炎、呼吸道、尿道和伤口感染等，嗜麦芽窄食单胞菌菌血症死亡率为21%。2.嗜麦芽窄食单胞菌外膜的低渗透性，对多种抗生素天然耐药。3.由于该菌可产生含锌离子金属-内酰胺酶,导致对多数-内酰胺类抗生素耐药。不仅对-内酰胺酶抑制剂敏感性差，而且能水解超广谱抗生素亚胺培南等。4.嗜麦芽窄食单胞菌临床分离率有逐年增高趋势。,嗜麦芽窄食单胞菌,药物选择复方新诺明是目前较有效的抗生素，敏感率高达 81.0%96.0%。舒普深环丙沙星,多药耐药绿脓杆菌之感染,绿脓
15、杆菌抗生素耐药性与细菌表型、生物膜密切相关住院时间、机械通气时间,选择抗绿脓杆菌有效的抗菌药物,头孢他啶、头孢哌酮及复方制剂(舒谱深)、哌拉西林及复方制剂(特治星)、环丙沙星、四代头孢、碳青霉烯类亚胺培南：泵出耐药(泵出增加)美罗培南：通透性差(进入减少)应分别做药敏,2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,真菌感染,真菌感染的分类真菌感染增加的原因真菌感染的诊断？真菌感染的防？治？抗真菌药物,真菌感染增加的原因,AIDS发病率的增加肿瘤患者的增多，化疗药物大量应用器官移植-骨髓、肾、肝、心肺等的开展，免疫抑制剂及激素的大量应用广谱抗生素广泛应用真菌检测技术提高,临床诊断（Proba
16、ble)IFI,涂片或培养（）,真菌感染的诊断,确诊(Proven）的IFI,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,真菌感染的防治,用药时机？用药选择？用药量？,细菌培养与药敏 抗菌药物活性评价与研究进展,重点掌握内容:,3.相关实验室检查,抗菌药物抗菌活性指标,体外：1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.抗生素后效应：PAE 体内：1.ED50（动物）2.临床有效率与细菌清除率 体内外综合：血清杀菌滴度,抗菌药物敏感实验方法与研究进展,NCCLS：National Committee for Clinical Laborato
17、ry Standards(CLSI-Clinical laboratory standard institute)药物敏感试验：MIC、MBC测定纸片法:K-B法(定性法）定量纸条法（E-test）稀释法：常量法：试管稀释法(12ml)微量法：肉汤稀释法(0.1-0.2ml)：肉眼观察、OD 琼脂稀释法MBC：体外继续孵育18-24小时，使99.9%的接种菌被杀灭 的最低抗生素浓度。琼脂平板菌落记数法,4.科研,医药合作，开展合理用药相关的深层次的课题研究，解决临床深层次的问题，满足临床的需要。药师欲能与临床大夫有效沟通，首先你在自已的专业内要有一定的独到之处，有自已的专业强项。要有一个切入点，让与你合作的大夫认可你。在科研上，临床大夫非常愿意与药师合作，开展合理用药方面的课题研究。临床药学作为一个独立学科，要想有长远的发展，必须有科研的支持。,小结,医疗的需求在呼唤临床药师的加入目前的药师不能完全满足临床对药学服务的需求药师缺乏的不仅是医学知识，更缺乏药学知识及其于临床应用的锻炼我国目前临床药师培训在逐步完善药师只有充分了解临床的需求，认清自我现状，奋发努力，挑战自我，并且在临床药师制度的不断完善下，才能走向成功。,THANKS,复习题,抗感染应考虑的相关因素？抗菌药物的安全性应考虑哪几个方面？目前常见的耐药菌及其处理？抗菌药物的活性评价常用方法？,
