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1、染色体病,染色体病,染色体数目或结构异常引起的疾病。实质：染色体上的基因或基因群的增减或变位影响了众多基因的表达和作用，破坏了基因的平衡状态，因而妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。三种类型：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者。,染色体病发病概况,（一）新生儿染色体异常发生率：4.78.4，平均0.625%，以数目异常为多。（二）自发流产胎儿：一半为染色体异常所致。（三）产前诊断胎儿：21三体发生频率有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向。（四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险：流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当母亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后
2、，再发风险增高。,常染色体病,由常染色体数目或结构异常引起的疾病。类型：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。临床表现：有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后，常伴特殊肤纹。,一、Down综合征特点：母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致。1866年英国医生J Down首先描述，1959年法国细胞遗传学家Lejeune首先证实本病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号）,约翰朗顿唐,Down综合征,先天愚形（21三体综合征）,严重智力低下,发病率1/10001/500新生儿,生长发育迟缓特殊面容眼距宽，外眼角上斜鼻根低平，舌大通贯手，小指内弯，一指褶
3、纹男性不育、女性偶有生育能力,（一）游离型 占92.5，47,XX(XY),21。减数分裂时21号染色体不分离。可能与染色体支架蛋白-拓扑异构酶（topo）的活性改变有一定关系。,三、Down综合征的遗传分型,（二）易位型 约占5，增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。,14/21平衡平衡易位携带者,21/21平衡易位携带者,常染色体病,（三）嵌合型含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体.产生嵌合体的原因：合子后有丝分裂不分离的结果。不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例就越多，则此患者症状就越轻。如47，+21细胞系比例低于9时
4、，一般不表现出临床症状。,四、Down综合征发生的分子机制（一）21号染色体的分子解剖学,短臂分1区3带；长臂分2区，1区仅有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分为3个亚带,（二）21号染色体上与DS表型相关的基因2个关注区域：D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和9种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距宽；D21S55-MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域；D21S55在DS的发病机制中起重要作
5、用，在21q22.2跨0.4-3kb。D21S55及21q22.3远端被称为DS关键区。,1与智力发育迟缓相关的基因（1）DS细胞黏附分子（DSCAM）基因定位于21q22.2-22.3，编码一种细胞黏附分子。在中枢及外周神经中都有表达，可能参与神经系统分化，并与DS中枢和外周神经缺陷有关。其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。（2）活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）基因多在海马、大脑皮质和小脑中表达，ADNP由828个氨基酸构成，是一新型的热休克蛋白。（3）DSCR1基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。可间接调节许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基
6、因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。,2与先天性心脏缺陷（CHD）有关的基因（1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码的蛋白具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接构成特征性串珠状丝。该基因的点突变若引起氨基酸改变，则发生先天性心脏缺陷的机率会增加。（2）KCNE-2基因位于21号染色体长臂，在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，转录长度为35kb，编码123个氨基酸残基。KCNE-2位于细胞膜上，N-端位于细胞外，KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。,3与白血病有关的基因 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，
7、最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。FISH显示DS病人的21号染色体上的21q11.2和21q22两个区域有潜在的结构改变。有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。AML1基因易位也常产生白血病。AML1在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA（188480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。,4与肌张力低下有关的基因 几乎出现于所有DS患者中，其发生主要与位于21号染色体上DSCR区D21S335和D21S337
8、之间MNBH/DYRK1基因有关。与影响大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有关。,五、Down综合征的诊断、治疗及预防（一）Down综合征的诊断,1临床筛查 DS临床诊断的正确率甚高，90以上的病例根据典型的DS面容及智力低下即可作出诊断，其他特征包括：肌张力低、第三囟门、通贯手、小指短而内弯、小指一条褶纹、足第一二趾间距宽（草鞋足）等易被观察的临床指征。,2染色体检查 绝大部分为21三体型，少数为嵌合型和易位型。染色体检查对本病的诊断是决定性的。3血液学改变 DS病人白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，在12年后出现真正的白血病。4酶的改
9、变 过氧化物歧化酶（SOD-1）基因定位于21q22。21三体综合征患者细胞中SOD-1的含量较正常人高50。中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50，其基因也定位于21号染色体上。,（二）Down综合征治疗 无特效药物，可试用-氨酪酸、谷氨酸、维生素B6、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。对先天性心脏病，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长病人的寿命。（三）Down综合征预防1为防止DS患儿的出生，应作产前检查，如取孕1620周的羊水细胞或912周的绒毛膜细胞作染色体检查，如胎儿为21三体，则应终止妊娠。2生过21三体患儿及一级亲属中有DS患者或有平衡易位携带者的妇女，应作
10、染色体检查。如孕妇为平衡易位携带者应作产前检查，21/21易位携带者则不应生育。3育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。,（四）Down综合征预后 3/4自发流产，1/4胎儿能活到出生。患者智力低下，缺乏抽象思维能力，许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃饭等。一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。但绝大部分人都不能靠自己在社会上活动。DS患者在30多岁时智能便开始下降，通常伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退。许多人可以活到成年，但一般寿命比正常人短，只有8%的患者活过40岁。,（五）Down综合征的遗传咨询 高龄孕妇作羊水穿
11、刺检查。孕中期用孕妇血清标记物筛查DS胎儿。对妊娠期（孕1521周）的孕妇测定血清的AFP（甲胎蛋白）、UE3（雌三醇）、HCG（绒毛膜促性腺激素），再结合孕妇年龄，计算出危险度，检出率为4883，假阳性率约5。孕早期（孕1113周）DS胎儿的母血清中二聚体抑制素A含量明显升高，也可筛查DS胎儿，其检出率为65，假阳性率为4。平衡易位型携带者，遗传后果不完全相同。Dq21q平衡易位的携带者理论上通过减数分裂可以形成6种配子，仅可产生三种胎儿：正常胎儿、平衡易位者、易位型三体患儿，即产生患儿的风险为33.3。但实际风险较低。21q21q易位携带者不可能有正常表型的胎儿，不宜生育。,二、18三体综
12、合征临床特点 新生儿发病率1/35001/8000 男女性别比为1：4 宫内生长迟缓，胎动少，羊水过多，95胎儿流产；一般过期产，平均妊娠42周；出生时体重低，重畸形，出生后不久死亡，只有极个别病人活到儿童期。核型与遗传学 80患者为47，+18，发生与母亲年龄增大有关；另10为嵌合型，即46/47，+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体易位,三、13三体综合征临床特征 发病率1/25000，女性明显多于男性。发病率与母亲年龄增大有关。患者的畸形严重。99以上的胎儿流产，出生后45患儿在1个月内死亡，90在6个月内死亡。核型与遗传学 游离型13三体，额外的13号染色体大多来自母方第一次减数分裂的不分离。其次为易位型，以13q14q为多见，嵌合型，即46/47，+13，体征较轻。,四、5p-综合征临床特征 发病率为1/50000，哭声似小猫的“咪咪”声。核型与遗传学 DAN探针检测，证实5p15为本病缺失片段。五、微小缺失综合征 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称 六、常染色体断裂综合征 DNA修复机制有缺陷，对各种致染色体断裂剂的敏感性高度增加。易患白血病及其他恶性肿瘤。,
