丙肝疾病知识1 .ppt

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1、派罗欣推动丙肝治疗的发展,干扰素治疗慢性丙肝的早期探索,慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代,1986,1989,1.Davis et al.NEJM 1989；2.DiBisceglie et al.NEJM 1989;3.Saracco G,et al.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.Brillanti S,et al.1994;107(3):812-7;5.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,1993,SVR20%,1994,SVR40%,1991,1997,罗氏首个普通干扰素产品上市,

2、普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎，并验证有效1,2,FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝,普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3,普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4,NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5,FDA批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝,FDA批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝Reichard首次报告应用RBV单药治疗慢性丙肝治疗后所有患者的ALT均有不同程度下降，但停药后全部患者均出现ALT反弹，且病毒学和组织学均未见好转,Reichard O,et al.Lancet.1991;337:1058-61.,1991,IFN+RBV联合方案开创了慢性丙肝治疗的新时代,B

3、rillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时，联合治疗组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发,Brillanti S,et al.Gastroenterology.1994;107:812-7.,1994,1997 NIH 指南推荐的普通IFN治疗方案,普通IFN初始治疗的推荐剂量为3MIU/每周3次，共治疗12个月 治疗3个月后，无应答的患者，可以考虑IFN+RBV联合治疗或其他治疗方案,NIH Management of Hepatitis C Consensus Con

4、ference Statement.http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,1997,普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性,血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20%与RBV联合治疗的SVR率在20%40%临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率,Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.Pharmaceutical Journal.2008;280;753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,慢性丙肝治疗的进展派罗欣时代,1.Frie

5、d MW et al.N Engl J Med.2002;347(13):975-82；2.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55；4.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7;5.Swain et al,EASL 2007,2002,2004,2007,2005,至今,罗氏派罗欣全球上市,III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1,获得国际多中心临床试验最高总体

6、SVR率4,制定慢性丙肝标准治疗方案3,派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药,证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5,NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2,G1:SVR约4050%,G2/3:SVR约80%,派罗欣获准用于临床治疗慢性丙肝,派罗欣的药物特性：延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应 缓解体内蛋白酶的降解过程 富集于肝脏和血液，固定剂量给药,2002,派罗欣+RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的重要突破,Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-82.,Fried研究,2002,Hadziyanni

7、s研究首次系统阐述不同基因型患者的标准治疗方案,Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346-55.,基因1型派罗欣180 g+RBV10001200 mg/天，48周疗程 基因2/3型派罗欣180 g+RBV800 mg/天，24周疗程,2002,派罗欣+利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率一直都高于40%,1Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982;2Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med.2004;140:346-355.,Fried 研究,Hadziya

8、nnis研究,派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天,普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天,派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天,SVR(%),33%,41%,47%,0%,20%,40%,60%,63/189,74/182,87/186,Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林对基因1型高病毒载量患者的SVR率始终不超过35%,Peg-Intron(Peginterferon alfa-2b).Kenilworth,NJ:Schering Corporation.Jacobson IM,et al.Abstract Prese

9、nted at 56th AASLD;Nov.11-15,2005.*In large,multi-center,prospective,randomized controlled studies,Manns研究,WIN R研究,Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天,普通干扰素3 MIU+利巴韦林1000/1200 mg/天,Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800 mg/天,SVR(%),Peg-IFN-2b(12KD)1.5 mcg+利巴韦林800-1400 mg/天,29%,30%,27%,32%,0%,20%,40%,60%,7

10、1/247,78/256,196/725,247/779,2002 NIH 指南制定慢性丙肝治疗标准,IFN+RBV的疗效优于IFN单药治疗 PEG-IFN可达到更好的SVR率，且不会产生更严重的毒副作用 基因1型需要48周治疗，基因2/3型24周治疗,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement.http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm,2002,我国颁布丙型肝炎防治指南,以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订中国丙肝治疗与世界最先进治疗理

11、念保持同步PEG-IFN+RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案,中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198,2004,PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗24周,基因2/3型,治疗48周,停止常规治疗,HCV RNA转阴或下降2 log,HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,PEG-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,规范抗病毒治疗方案,HCV基因型检测,中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198,2004,EVR,非EVR,基因1型LVL,基因1型HVL,ALT正常,基因2/3型,代偿期肝硬化,复发,无应答者,各类

12、慢性丙肝患者的医学需求需要更细致的个体化治疗方案,HIV-HCV 合并感染,肾功能不全、透析,肝移植,慢性丙肝的治疗日渐规范化、个体化,慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑RGT策略,RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率,派罗欣+RBV800 mg/天,基因2/3型,治疗48周,治疗72周,12周HCV RNA转阴,12周HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,派罗欣+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治疗策略已经相对完善,HCV基因型检测,第4周定量检测R

13、VR,pEVR,Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086-97.Willems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8.,治疗48周,治疗24周,cEVR,停止常规治疗,HCV RNA下降2 log,非EVR,非RVR,RVR,2006,派罗欣首先证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发,Swain历经5年

14、的长期随访，证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治,Swain et al,EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数=997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,派罗欣治疗获得SVR后体内无病毒残留,344例IFN治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,2008,Maylin S,et al.Gastroenterology.2008;135:821-9.,临床实践确立了派罗欣的

15、领导地位,派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率,Zehnter.Hepatology,2005,德国 2005年Zehnter研究总体SVR=73%G1=61%，G2/3=85%,派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率,Deschnes et al,EASL 2007.,加拿大 2007年EAP研究总体SVR=56%G1=50%，G2/3=65%,派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率,Bourliere M,et al,AASLD 2007;Abstract 285,法国 2007年Hepatys研究总体SVR=63%G1=52%，G2/3=76%

16、,派罗欣+利巴韦林治疗方案临床治疗中呈现理想的SVR率,Alberti.J Clin Virol,2006,德国 2008年Practice研究总体SVR=60%G1=49%，G2/3=79%,派罗欣致力于满足更多患者的临床需求,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越治疗的重重障碍？,如何走出治疗无效的困境？,1989.2009,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者,复发患者,无应答患者,难治型患者的强化治疗方案,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者（基因1型、肥胖、高病毒载量）,加大药物起始剂量,减少无应答比例降低复发率,治疗中延迟应答患者,延长疗程至72周,降低复发率,既往治疗复发患者,既

17、往治疗无应答患者,减少无应答比例降低复发率,72周疗程再次治疗三联方案,强化治疗未来的研发方向,2009,基因2/3型,基因1型,无应答,非EVR,基线时合并多种不利因素,复发,加大药物起始剂量三联用药方案,72周疗程再次治疗加大用药剂量三联用药方案,多聚酶抑制剂蛋白酶抑制剂,慢性丙肝规范化治疗的展望,不断完善修正RGT策略，绘制完整的治疗路线图，覆盖更多的患者人群，提高临床总体SVR率 制定优化治疗方案，减少所谓“特殊患者”的总体比例，令绝大多数患者都能得到规范化的治疗 更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念，为患者解除病痛，提高生活质量 期待小分子化合物真正进入临床，获得更理想的疗

18、效,完美设计 卓越疗效,干扰素治疗慢性丙肝的病毒学应答,0,1,2,3,1,2,3,4,5,6,7,7,14,21,28,检测限,天,血清HCV RNA(log10 拷贝/mL),第一相,第二相,快速应答(d 0.35),无应答(c 0.2),Zeuzem S,et al.Gastroenterology 2001;120:1438,c=清除率；d=感染细胞死亡率。,100%,0%,首剂用药,1428天,HCV RNA,维持期,检测限,干扰素抑制病毒增殖，增强患者免疫反应,抑制病毒增殖,免疫系统清除感染细胞,?,诱导期,Ferenci P,et al.Viral Hep Rev 1999;5:

19、229,淋巴细胞,普通干扰素的缺陷,Perry C,Jarvis B.Drugs 2001;61:2263;Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68:556,时间,血清 IFN 水平(U/mL),1周,高剂量用药,血药浓度波动明显，无法持续发挥作用,普通干扰素用于丙肝治疗的局限,普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率,派罗欣分子的创新设计,修饰减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG

20、干扰素大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素小分子线性PEG干扰素（12KD）,聚乙二醇干扰素 alfa-2b(12KD),Wang Y-S,et al.Biochemistry 2000;39:10634,H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N N,O,IFN 的 His-34,H,H,IFN的前体药物,不稳定的氨基甲酸乙酯键,小分子、线型 PEG,聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破,派罗欣聚乙二醇干扰素 alfa-2a(40KD),稳定的酰胺键,大分子，分支型PEG基团,CH OCH CH(OCH CH),3,2,2,2,n,O,C,NH,O,N

21、H,C,CH,(CH),O,O,O,C,NH,2,4,n,mPEG,干扰素上的赖氨酸,2,CH OCH CH(OCH CH),3,2,2,2,mPEG,2,聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破,派罗欣优化分子构型的优势,较大的聚乙二醇分子(40KD)分支型，非线型稳定的酰胺键易接近干扰素受体血清半衰期延长分布容积小,40KD分支型聚乙二醇分子,IFN-2a,排斥体积大,PEG分子越大，体内生物活性越高,大分子聚乙二醇有利于提高体内活性,当PEG分子量增加体外生物活性下降10倍体内活性增加135倍,Bailon P,et al.Bioconjug Chem 2001;12:

22、195202.,PEG 分子量增加(kD),体内细胞增殖(x 103/mm3),细胞培养分析（相当于天然分子的%）,16,20,18,14,12,10,8,6,4,2,0,20,40,60,80,体内生物活性,体外生物活性,派罗欣,佩乐能,派罗欣的代谢过程更优化,1.Kozlowski A et al.BioDrugs.2001;15:419-429.2.Wang Y-S et al.Biochemistry.2000;39:10634-10640.3.Modi MW.AASLD Annual Meeting.2000.,大分子派罗欣富集于肝脏,佩乐能分布容积大（69 L）,按体重调节剂量,派

23、罗欣分布容积小（614 L）,按固定剂量给药,临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量,派罗欣更优化的药代动力学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1.Perry CM,et al.Drugs.2001;61(15):2263-88.2.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.3.PEG-Intron PDR.4.ROFERON-A PDR.5.Reddy KR.Ann Pharmacother.2000;34(7-8):915-23.6.

24、PEGASYS处方资料.7.INTRON A PDR.,更好的药代动力学整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定,1.Algranati N,et al.49th AASLD 1999；2.Modi M,et al.50th AASLD 2000,小时,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度(ng/mL),派罗欣180 mg qw,首次给药后1,到达稳态时2,治疗59周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积,0,0,更好的病毒动力学派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹,HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变(log10),治疗天数,Reesink

25、 H,et al.41st EASL 2006;Abstract 737,Peg-IFN-2b(12KD)无法维持稳定的血药浓度,天数,0,1,2,3,4,7,Peg-IFN-2b(pg/mL),0,200,400,600,800,1000,Formann E,et al.J Viral Hepat 2003;10:271,每周1次注射无法维持稳定的血药浓度,每周2次注射，血药浓度在给药间隔出现明显波动,Peg-IFN-2b(12KD)无法持续抑制病毒,Zeuzem S,et al.56th AASLD 2005;Abstract 201,聚乙二醇干扰素-2b(12KD)(n=22),治疗天数

26、,HCV RNA 水平相对于基线值的平均变化(log10),1.5,5,10,15,0.5,0,0,1,治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异,McHutchison JG,et al;IDEAL Study Team.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.,治疗时间（周）,PEG-IFN-2b 1.0,PEG-IFN-2b 1.5,派罗欣,病毒学应答率（%）,P=0.73,P=0.01,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,70,0,4,12,24,48,P值为派罗欣组与PEG-IFN alfa-2b 1.5

27、组之间的比较,派罗欣组pEVR率和EOT率显著优于Peg-IFN-2b组,派罗欣常规治疗的标准化用药方案,派罗欣更优化的安全性和耐受性,派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生流感样症状（例如发热、肌痛和寒战）的情况较少 派罗欣+利巴韦林联合治疗的患者发生抑郁的比例低于普通干扰素或聚乙二醇干扰素-2b治疗的患者 耐受性更好，有利于患者坚持用药,派罗欣与普通干扰素相比不良事件较少,Fried M,et al.N Engl J Med 2002:347:975,派罗欣与Peg-IFN-2b(12KD)相比耐受性较好,23%,31%,4%,27%,6%,16%,2%,39%,17%,10%,9%,13%,

28、12%,22%,40%,20%,0%,20%,40%,发热,寒战,恶心,抑郁,脱发,肌痛,输液反应,副作用比普通干扰素+利巴韦林大,副作用比普通干扰素+利巴韦林小,派罗欣180 g+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.5 g/kg+利巴韦林,10,7,0,5,10,15,与普通干扰素相比，派罗欣的停药率较低Peg-IFN-2b(12KD)的停药率较高,普通干扰素+利巴韦林PEG-IFN-2b(12KD)+利巴韦林,停药率(%),13,14,派罗欣+利巴韦林,Fried研究,Manns研究,派罗欣成为慢性丙肝治疗的里程碑临床试验最高的总体SVR率66%,1.McHutchison JG

29、 et al.N Engl J Med.1998:1485-1492.2.Lindsay K et al.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347(13):975-82.5.Manns MP,et al.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素1998年1,普通

30、干扰素+利巴韦林2002年4,派罗欣+利巴韦林2005年6,派罗欣2004年3,41,25,PEG-IFN-2b(12KD)2001年2,PEG-IFN-2b(12KD)+利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,派罗欣首先证明治疗后获得SVR的患者即为彻底根治,Swain历经5年的长期随访，证实获得SVR的患者超过99%无复发,Swain et al,EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数=997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗AL

31、T正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,派罗欣治疗获得SVR后体内无病毒残留,Maylin S,et al.Gastroenterology.2008,344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,0,20,40,60,80,100%,HCV长期清除率(%),100%,血清,外周血单核细胞,100,肝脏组织,99%,创新设计,卓越疗效,派罗欣在各个方面都具有显著的优势,派罗欣慢性丙肝临床治疗首选方案,Head-to-Head研究直接对比疗效,Ascione研究设计,随访,随访,聚乙二醇干扰素-2b 1.5 g/kg+利巴韦林1000/1200 mg,派

32、罗欣 180 g+利巴韦林1000/1200 mg,研究时间（周）,0,24/48*,48/72,随机化分组(1:1),慢性丙肝初治患者所有基因型，n=320,*基因1/4型治疗48周，基因2/3型治疗24周；各组患者利巴韦林用药方案完全相同。,Ascione et al,EASL 2008,派罗欣组所有基因型的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素-2b组,Ascione et al,EASL 2008,p=0.008,p=0.04,p=0.046,110/160,87/160,54.8%,88.1%,54.4%,39.8%,74.6%,68.7%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,

33、总体,基因1/4型,基因2/3型,SVR率（%）,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,未出现肝硬化的患者中，派罗欣组的SVR率显著更高,p=0.0009,75.6%,56.0%,50%,60%,70%,80%,90%,SVR（%）,Ascione et al,EASL 2008,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,基线高病毒载量的患者中，派罗欣组的SVR率显著更高,p=0.002,69.0%,46.2%,40%,50%,60%,70%,80%,HCV RNA 500,000 IU/mL,SVR（%）,Ascione et al,EASL 2008,派罗欣+利巴韦林,

34、聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,派罗欣组的依从性优于聚乙二醇干扰素-2b组,3.2%,1.5%,14.0%,13.4%,0%,3%,6%,9%,12%,15%,基因1/4型,基因2/3型,停药比例（%）,Ascione et al,EASL 2008,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,Ascione研究结论,多因素回归分析显示，SVR的独立阳性预测因子包括：采用派罗欣治疗无合并肝硬化基因2/3型治疗过程中，派罗欣组的患者依从性更好，停药率较低,Ascione et al,EASL 2008,MIST研究设计,随访,随访,聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.5 g/kg/周+利巴

35、韦林 800-1400 mg/天,派罗欣180 g/周+利巴韦林 800(基因2/3型)或1000/1200(基因1/4型)mg/天,治疗周数,0,48,24,72,随机分组,所有基因型初治慢性丙肝病人，n=431例,基因2/3型,基因1/4型,Rumi M,et al.Hepatology.2008;48(4 Suppl):404A,MIST研究SVR,p=0.02,p=0.02,p=0.01,p=0.8,48%,96%,65%,54%,32%,82%,69%,66%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,总体,基因1/4型,基因2型,基因3型,SVR率,Rumi,Colombo

36、et al,AASLD 2008,oral,派罗欣,佩乐能,MIST研究安全性结果,0.75 x 109,75 x 109,10 g/dL,7.0%,22.0%,10.0%,2.0%,17.0%,2.0%,6.0%,16.0%,7.0%,1.0%,24.0%,2.0%,0%,10%,20%,30%,严重不良事件,不良事件退出率,中性粒细胞减少,GCSF使用率,血小板减少,贫血,派罗欣,佩乐能,Rumi,Colombo et al,AASLD 2008,oral,MIST研究的亚组分析派罗欣组中-重度纤维化患者SVR率更高,基因1/4型,基因2/3型,SVR率（%）,51%,44%,89%,88

37、%,69%,44%,21%,24%,83%,76%,64%,47%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,S0-S2,S3,S4,S5,S6,S0-S2,S3,S4,S5,S6,派罗欣组,PEG-IFN-2b组,Rumi M,et al.Gastroenterology,2009.,根据Ishak评分分层：轻度(S0-S2)，中度(S3,S4)纤维化和肝硬化(S5,S6),MIST研究结论,两种治疗方案显示类似的安全性和耐受性派罗欣联合治疗方案显示比佩乐能好的SVR率比较两种治疗方案必须要根据两者的说明书来确定RBV用药方案,Rumi,Colombo et al,AASLD 2008

38、,oral,PRACTICE研究背景,回顾性数据收集 派罗欣或聚乙二醇干扰素-2b+RBV治疗从2000至2007(完成治疗)在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣+RBV与聚乙二醇干扰素-2b+RBV的疗效和安全性具有可比性,Witthoeft et al,EASL 2008,PRACTICE研究设计,通过两种配对分析方法进行ITT分析:1)配对标准1(MP1):1.相同的基因型和病毒载量分类(LVL或HVL)2.相同的年龄(差异6080%；80100%；100%,Witthoeft et al,EASL 2008,所有配对分析中派罗欣组的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素-2b组,

39、SVR(%),55.8,59.9,53.0,59.3,50,55,60,65,配对I,配对II,p=0.04,p=0.008,Witthoeft et al,EASL 2008,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,PRACTICE研究结论,在此项设计严谨的大样本、队列对照研究中，SVR的阳性预测因子包括采用派罗欣治疗低病毒载量（400,000IU/ml）基因2/3型,Witthoeft et al,EASL 2008,美国退伍军人队列研究,美国进行的回顾性队列分析 基于美国政府退伍军人事务部临床注册病例数据高比例难治型丙肝患者（基因1型80%、非裔人群17%、合并糖尿病21%、合

40、并肝硬化14%、早先普通干扰素治疗无效12%）纳入标准PEG-INF+RBV(始于2003/9/30)、HCV基因型包括1,2,3型 排除标准HIV共感染、肝脏移植、治疗过程中转换PEG-INF类型,Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.,美国退伍军人队列研究实际治疗中派罗欣具有显著优势,Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.,派罗欣+利巴韦林,PEG-IFN-2b+利巴韦林,美国退伍军人队列研究派罗欣耐受性更好，患者依从性显著更高,P 0.0001,0,30,35,40,45,41%,维持推荐疗程治疗的人数比例(%)

41、,36%,50,Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,美国退伍军人队列研究结论,派罗欣+利巴韦林治疗慢性丙肝患者可以比聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林治疗获得更好的SVR率；采用派罗欣治疗是获得SVR的阳性预测因子治疗过程中，派罗欣组患者的依从性更好，停药率较低，有利于患者获得更好的疗效在临床实际治疗中，由于难治型患者的比例相对较高，SVR率一般低于临床试验的结果,Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.,IDEAL研究设计,随访,随访,随访,聚乙二醇干扰素-2b 1.5

42、 g/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天),聚乙二醇干扰素-2b 1.0 g/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天),派罗欣 180 g/周+利巴韦林1000-1200 mg,研究时间（周）,0,48,24,72,随机分组,基因1型，初治患者n=2880,设盲治疗组,非盲治疗组,Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991,200 mg,200 mg,200 mg,1000 mg83%,400 mg,1000 mg71%,400 mg,600 mg60%,6585 kg1000 mg,4065 kg800 mg,8510

43、5kg1200 mg,105125kg1400 mg,75 kg1000 mg,75 kg1200 mg,600 mg,佩乐能+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,体重利巴韦林起始剂量,利巴韦林首次减量标准,600 mg50%,首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%),利巴韦林首次减量之后，派罗欣组的用药剂量明显较低,派罗欣组在所有时间点均可达到更高的病毒学应答率,派罗欣组的pEVR率更高,11,8,40,36,51,48,53,49,12,45,62,64,0,10,20,30,40,50,60,70,4周,12周,24周,EOT,17%,11%,12%,Sulkowski M et al.E

44、ASL 2008,abstract 991,PEG-INF-2b 1.5组,PEG-INF-2b 1.0组,派罗欣组,IDEAL研究结果,0,10,20,30,40,50,70,Peg-IFN-2b1.5 g/kg+RBV(800-1 400 mg),Peg-IFN-2b 1.0 g/kg+RBV(800-1 400 mg),派罗欣180 g+RBV(1000-1 200 mg),41%,38%,40%,SVR,24%,20%,32%,复发率,患者比例(%),EOT,53%,49%,60,64%,Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991,P=0.57,P

45、=0.20,IDEAL研究显示PEG-INF-2b组亟待解决的问题是较高的无应答率,Peg-IFN-2b1.5 g/kg+RBV(800-1400 mg),McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009;361(6):580-93.,派罗欣180 g+RBV(1000-1200 mg),0,20,40,60,80,100,患者总体比例（%）,SVR=41%,SVR=40%,EOT=53%,EOT=64%,复发=23%,复发=13%,P0.001,无应答=36%,无应答=47%,IDEAL研究发表的结论,由于利巴韦林用药方案不同，本研究只是2种用药方案的头对头比较，

46、并不是2种PEG干扰素的直接对比派罗欣组与PEG-INF-2b组之间的研究设定存在缺陷：2组之间为非盲研究2组之间的利巴韦林用药方案完全不对等派罗欣组的利巴韦林用药方案是FDA规定的，PEG-INF-2b组的利巴韦林用药方案并非FDA官方规定，而是临床试验总结的剂量方案,McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009 Aug 6;361(6):580-93.,IDEAL研究发表的结论,派罗欣组的24周应答率和EOT较高，导致复发率也较高；若对pEVR患者延长疗程，则派罗欣组将有更多患者达到SVR，可能达到比PEG-INF-2b组更高的SVR率PEG-IFN-2b组

47、较低的复发率是以较低的病毒学应答率为代价派罗欣组与PEG-INF-2b组的安全性/耐受性相似,派罗欣 Cochrane荟萃分析,方法：在Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE和LILACS，检索2009年1月之前发表的论著收集对比派罗欣+RBV与佩乐能+RBV疗效的研究，共13项随机临床试验，5124例患者。对临床疗效进行荟萃分析,Awad et al,AASLD 2009,#858.,研究,比值比，95%CI,Sinha 2004,1.05 0.62,1.79,Yenice 2006,1.38 0.79,2.43,Scotto 2008,1.09 0.55,2.16,

48、Rumi 2008,1.22 1.04,1.42,Sulkowski 2008,1.05 0.96,1.15,Ascione 2008,1.26 1.06,1.51,Kolakowska 2008,1.07 0.85,1.34,Laguno 2009,1.09 0.79,1.52,总体结果(95%CI),1.10 1.03,1.18,P=0.004,Awad et al,AASLD 2009,#858.,0.5,1,2,PEG-IFN 2b,派罗欣,比值比，95%CI,Cochrane荟萃分析显示派罗欣的临床疗效显著较好,Cochrane荟萃分析最终纳入8项符合条件的临床试验，共4293例患者

49、最终结果显示：派罗欣的疗效显著更好(P=0.004),临床实际治疗考验药物的真正疗效,2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结果,1.Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982.2.Hadziyannis SJ,et al.Ann Intern Med.2004;140(5):346-55.3.Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.,派罗欣+RBV1,SVR(%),PEG-IFN-2b(12KD)1.5 g/kg+RBV3,30,47,41,42,52,46,54,63,56,总体,基因1型,基

50、因1型,2106/ml,20,30,40,50,60,70,派罗欣+RBV2,临床研究和实际治疗的患者情况存在差异,临床研究,实际治疗,患者基线情况,年龄、体重、合并症、精神状态、基因型、毒品史、治疗史,严格的纳入和排除标准,各种情况的患者都有，可能有较高比例的难治型患者,派罗欣联合治疗方案临床试验和实际治疗中始终一贯的卓越疗效,*利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.,1.Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250;2.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:34