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1、认识乙肝的本质，了解免疫治疗,2008年12月,2,单纯的病毒复制并不损伤肝脏,3,慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤,免疫系统,4,免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在,母婴传播,免疫耐受期不识别不攻击,免疫清除期：清除与病毒的较力,病毒占上风,复发,清除力占上风,治愈成功,乙肝的自然演变史,5,针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之干扰素的抗病毒治疗,6,干扰素的发现源于对病毒的“干扰”,1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质干扰素,图中标记者为Isaacs,7,干扰素的生物学作
2、用,直接抗病毒作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用,8,干扰素抗病毒治疗的作用机理,干扰素,免疫细胞,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的免疫抗病毒作用,干扰素,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的直接抗病毒作用,抗病毒蛋白,免疫系统活化,9,干扰素的免疫调节作用,干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs）的活化，增强其功能2,Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858.J Exp Med 1978;147:131433.,10,抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBc,干扰素的免疫调控抗病毒作用,免疫细胞,免疫
3、系统活化,11,干扰素的发展演变的第一次飞跃纯化技术,1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素 注：Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司,The History of Interferon:An Interview with Sid Pestka isi
4、cr newsletter,12,干扰素发展过程中的第二次飞跃聚乙二醇化（PEG）突破普通干扰素的局限,13,普通干扰素的局限性,血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想,ROFERON-A.PDR.56th ed.2002.INTRON A.PDR.56th ed.2002.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.,14,聚乙二醇化：提高药物的临床有效性,增加药物的溶解度增加药物的酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原
5、性减少血药浓度的波动，降低不良反应改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率,15,聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能,时间,血清水平,大剂量 普通干扰素,1 周,常规剂量普通干扰素,聚乙二醇干扰素,Glue P et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68:556-567,16,干扰素抗病毒临床应用的发展,1988年 FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN-）用于尖锐湿疣的治疗1991年 FDA批准干扰素用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎）1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素-2a用于
6、丙肝的治疗2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素-2a用于乙肝的治疗,17,干扰素都有哪些选择？,普通干扰素,第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2b）商品名：佩乐能,第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2a）商品名：派罗欣,长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势,18,普通干扰素治疗慢性乙肝的特点,优势两种作用机理确定的治疗时间对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足较低的持续应答率12%左右一周3次皮下给药副作用较大不能用于失代偿性肝硬化,19,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,0,5,10,15,20,25,30,应答率*(%),4.5 MIUIFN-2a,180 g 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣),
7、12%,28%,n=51,n=46,应答的概念为：e抗原血清学转换,Cooksley WGE,et al.Journal of Hepatitis 2003.,与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。,20,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率,部分患者停药后复发,部分患者停药后出现效果,Lau et al.AASLD 2004,21,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定,第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素（
8、12KD）,第二代PEG干扰素:大分子支链 PEG干扰素（40KD）,两种聚乙二醇分子的差异,22,聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡,当PEG分子量增加体外药物活性体内药物活性增加,体外药物活性不能代表体内药物生物活性,Bailon P,et al.Bioconjug Chem 2001;12:195202.,聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa),体内细胞增殖(x 103/mm3),细胞培养分析（相当于天然分子的%）,16,20,18,14,12,10,8,6,4,2,0,20,40,60,80,体内生物活性,体外生物活性,23,根据体重确定剂量,聚乙二醇化干扰素-2a 2,固定剂量,为
9、冻干制剂每次注射前需要溶解,为稳定的水溶液PFS可供直接注射,两种聚乙二醇干扰素的差异,1.PEG-Intron.PDR.56th ed.2002.2.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干扰素-2b 1,24,两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异,PegIntron Product Information,25,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,基因型(1型或非1型),病毒载量,年龄,ALT水平,组织学变化,人种,体重,利巴韦林剂量,美国和非美国人,性别,体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小,Wa
10、ld Chi-Square,Roche data on file.,26,体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响,60kg,60-80kg,80kg,0,10,20,30,40,SVR(%),42.86%,40%,50,n=50,n=7,n=49,42.86%,3组均为PEG-IFN-2a（40KD）（派罗欣）治疗组，Fishers 精确检验P=0.9514,派罗欣 丙肝中国注册临床试验,基于丙肝的临床研究,27,体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效,Schering Corporation,data on fileManns et al.,Lancet 2001,57%,48%,41%,SVR%,65 kg,65-85kg,85 kg,50%,40%,30%,20%,10%,0%,60%,基于丙肝的临床研究,28,干扰素的未来,干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用新型干扰素的开发和应用，如干扰素,
