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1、胃癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学附属协和医院 林 小 燕,胃癌：流行病学,在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位我国发病率、死亡率居首位发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势,胃癌患者预后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,检测15个淋巴结,进展期胃癌需全身治疗,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化诊疗个体化,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目
2、标的实现？如何来平衡化疗的“利”和“弊”？疗效 vs 毒性 如何来制定化疗方案？药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药）-疗程 是否有生物标志物可以预测疗效？,新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化,Magic Study:围手术期 ECF化疗,RANDOM
3、IZE,ECF X3,N=250,N=253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组时间:19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC:术前ECF化疗是否提高切除率?,70%(166/240),166,240,14 天,单纯手术N=253,0.03,P,79%(169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中位术前治疗时间,术前 ECFN=250,MAGIC:无进展生存时间*,Logrank p-value=0.0001Hazard Ratio=0.66(95%CI 0.53-0.81),Pat
4、ients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,MAGIC:总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value=0.009Hazard
5、Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间明显延长总体生存期,MAGIC:结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌
6、围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003转化为5年绝对生存率提高4%R0切除率67%vs 62%P=0.03,P.G.Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三
7、周左右手术为佳.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,病例:23 trials，491
8、9 pts方法:术后辅助化疗组:2441 术后观察组(单纯手术):2478 分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组 53.4%(RR:0.85,95%CI:0.800.90)DFS:化疗组更优(RR:0.88,95%CI:0.770.99)复发率:化疗组复发率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)34级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical
9、 Oncology(EJSO)2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,随机化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al,NEJM 2007,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al,NEJM 2007,Macdonald JS et al,ASCO GI Cancers Sy
10、mposium 2004,Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T34 期;85%有淋巴结转移；D0和D1占90%,随机,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345:725-730;2001,无复发生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345:725-730;2001,INT 0116复发情况,复发部位,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,韩国 III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III 期试验:安全性分析,Lee,et al.ASCO GI
11、2009,XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458 例患者随机化,随 机化,XP:2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day+放疗 45 Gy5周,XP:2 疗程,韩国 III期试验(ARTIST):3/4 度血液学不良事件,Lee,et al.ASCO GI 2009,韩国 III期试验(ARTIST):3/4 度临床不良事件,Lee,et al.ASCO GI 2009,韩国 III期试验(ARTIST):结论,胃癌术后XP化疗可以耐受；在
12、XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；大部分患者完成了计划的术后治疗；无病生存结果将在 2011年公布；,Lee,et al.ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，
13、最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适?最长不超过12月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复
14、发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,晚期胃癌的姑息化疗,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS适应证：可能从全身化疗中受益者基本条件：KPS评分60 预期寿命2个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常禁忌证：伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；生化、血液学检查存在禁忌症者,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,REAL-2:试验设计,未经治疗的,胃癌-食管癌 或胃癌(n=1002),Epirubicin+cisplatin+5-
15、FU(ECF),Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX),Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF),Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX),随机化,Cunningham et al.NEJM 2008,REAL-2:疗效（Efficacy）,Cunningham et al.ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2:总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine(n=480)5-FU(n=484),10.9,9.6,12,Estimated
16、 probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86(95%CI:0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92(95%CI:0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al.NEJM 2008,REAL-2:生存获益*ECF vs EOX,*ITT popu
17、lation,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80(95%CI:0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al.NEJM 2008,REAL 2:安全性,综合各项安全指标，EOX相对最好,Cunningham et al.ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存EOX 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al.NEJM 2008,三药和两药
18、方案的直接比较V-325 III 期试验:DCF vs FP,首要目的:DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP 结果(DCF vs FP)TTP:5.6 vs 3.7 months;HR=1.47;p0.001总生存:9.2 vs 8.6 month;HR=1.29;p=0.02但是级不良事件全部:69%vs 59%中性粒细胞减少:82%vs 57%复杂的中性粒细胞减少:29%vs 12%,多西紫杉醇l+顺铂+infused 5-FU(DCF),顺铂+infused 5-FU(FP),Van Cutsem et al.JCO 2006,R,未经治疗的进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的
19、进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的进展期胃癌(n=445),多西紫杉醇每周方案:ATTAX一项 II期随机试验,Tebbutt et al.ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,d8+cisplatin 60mg/m2 d1+infused 5-FU 200mg/m2/day(DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,d8+capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w(DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的进展期胃癌,a randomized phase trial of t
20、heSwiss Group for Clinical Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,A randomized phase study in Germany,研究对象：初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al;J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusi
21、onal 5-fluorouracil.Result:PF DF p-value RR 42%33%0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68%85%0.09 Global quality of life;similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PFConclusion:Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safe
22、ty profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb;17(2):225-9,多西紫杉醇+5-FU(DF),紫杉醇+5-FU(PF),R,未经治疗的进展期胃癌(n=77),24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al.Lancet Oncol 2008,HR=0.57(95%CI:0.440.73)Log-rank,p0.0001Median follow-up:34.7 months,SPIRITS 试验:PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estima
23、ted probability,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizumi et al.Lancet Oncol 2008,HR=0.774(95%CI:0.6080.985)Log-rank,p=0.0366Median follow-up:34.7 months,SPIRITS 试验:总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,CPT-11 for AGC期多中心临床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al.J Clin Oncol2
24、004;22:431927,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药三药疗效优于两药，但毒性明显增加对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,胃癌常规方案的选择,所有的选择:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物,生物
25、标志物的疗效预测,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1）铂类（顺铂、草酸铂）紫杉类（紫杉醇、多西他赛）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向药物,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)DNA 合成途径中的一种限速酶。TS 基因位于18 号染色体p11.3
26、2，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb。5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(FdUMP)，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)1.DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。2.DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细
27、胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。,胃癌的应用（2）铂类药物,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗
28、效和生存率呈负相关。,紫杉醇类药物-微管蛋白III,紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel)能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulin III)H4 基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关,伊立替康-UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶,在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。,小结,遵循循证医学原则，方案有据可循辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免新辅助化疗，首选疗效高的方案姑息化疗，有症状者，首先选择疗效经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择,谢 谢！,
