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1、1,第8章 细胞因子及其受体cytokines&their conceptors,2,内容,CKs的概念和作用特点CKs结构、产生和生物学活性CKs的受体CKs与临床,由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多肽。,第一节 CKs的概念和作用特点,一、定义,4,APC,T,CD4+Th,B,CD8+Tc,Abs,LKs,CTL,TD-Ag,TI-Ag,CMI,AMI/HI,CK介导免疫细胞间的通讯,(1)直接(direct):,表面分子,(2)间接(indirect):,6,Cytokines,growth factors and hormone signa
2、l transduction pathways,（一）根据产生分类单核因子(monokine)淋巴因子(lymphokine)非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CK,二、细胞因子分类和命名,(二)根据CK的结构和主要功能分类,三、CK的共同特性与作用特点,1.多细胞产生，低分子量（25kD）的蛋白或糖蛋白。2.功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。3.作用方式:自分泌、旁分泌和内分泌；短暂的自限过程；,11,4.效应作用模式：受体与配体结合模式，发挥生物学效应。5.具有细胞因子的网络特点：多效性，高效性（pmol/L(10-12mol/L)，重叠性，拮抗性/协同性。6.联系广泛、复杂：与激
3、素、神经肽、神经递质组成信号系统。,12,CKs的共同特性及作用特点1.高效性：靶细胞-受体；高亲和力结合2.分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.多效性：一CK多靶多效4.重叠性：多CK一靶一效5.协同性：一CK强化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.网络性：多CK互相平衡8.同源性和多源性,13,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。B细胞和T细胞活
4、化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。,14,15,IL-2 IFN-TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,16,IL-4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,17,细胞因子的协同性,IL-4IL-5,18,细胞因子的重叠性,IL-2IL-4IL-5,19,20,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等；IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细
5、胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。,1.白细胞介素（IL）2.干扰素（IFN）3.肿瘤坏死因子超家族（TNF）4.集落刺激因子（CSF)5.趋化因子（chemokine）6.生长因子（GF）,第二节 CKs的主要特性与临床,1.Gery(1972)发现由单核巨噬细胞、T淋巴细胞所分泌；介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反应中起作用目前已经有IL129种以上.重要的细胞因子介绍,（一）白细胞介素（IL）,细胞因子与受体简介（IL-1、IL-2）,23,24,2.IL-1与临床,（1）发热：IL-1是一种内源性热原质（endogenous pyrogen),引起发热与内
6、毒素不同，IL-1对热敏感，反复注射不产生耐受。IL-1引起发热的机理之一，可能是IL-1促进单核-巨噬细胞释放PGE2，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2的合成，可作为解热剂。,25,（2）促进肝细胞合成急性期蛋白（APP，acute phase protein)：如C-反应蛋白、酸性糖蛋白（-acid glycoprotein，AGP）以及某些补体的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。（3）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜/软骨/成纤维细胞分泌大量PGE2、胶原酶
7、和中性蛋白酶等；导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。,26,（4）抗肿瘤作用：由于IL-1能协同IL-2、IFN-诱导CTL和NK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1治疗肿瘤。（5）抗放射作用（radioprotective)：小鼠注射IL-1 100ng在950R照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现IL-1能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。,27,3.与IL-1有关的疾病,28
8、,在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，称为IL-1受体拮抗物(IL-1RA,interleukin 1 receptor antagonist)又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IRAP)。,4.IL-1受体拮抗物,29,表.IL-1RA（不讲）,30,IL-2,1.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）；1979
9、年统一命名为白细胞介素2（interleukin 2,IL-2)。,31,2.IL-2：与受体的亲和力不同，效应也不同；三种亲和力IL-2R的组成,32,33,3.与IL-2产生和表达异常有关的疾病,34,IL-2R,成年人T细胞白血病发生机制,35,4.IL-2的生物学作用,IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的IL-2能促进小鼠T细胞的增殖，而小鼠的IL-2不能维持人T细胞的生长。IL-2体内的半衰期只有6.9分钟。（1）Th、Tc细胞都是IL-2的反应细胞：胸腺细胞和T细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原刺激活化后，有在IL-2存在的条件下进入S期，维持细胞的
10、增殖。,36,（2）诱导CTL、NK和LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，并诱导杀伤细胞产生IFN-、TNF-和增强CTL细胞穿孔素。（perforin)基因的表达。（3）直接作用于B细胞，促进其增殖、分化和Ig分泌。（4）活化巨噬细胞。,37,5.IL-2的临床应用（了解内容）,(1)IL-2的 抗肿瘤作用：,38,（2）治疗感染性疾病,39,40,41,42,43,44,二.集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞和增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（colony）的CK。,45,46,M,增加M,47,三.肿瘤
11、坏死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT),（1）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤 发生出血坏死的物（Garwell,1975）（2）类型：TNF Super Family，18种（3）TNF-SF的主要名称与产生细胞：,48,49,(4)TNF的生物学作用,杀瘤、抑瘤免疫调节作用促进炎症反应抗病毒作用致热作用引发恶液质,50,（1）脓毒血症（sepsis）/感染性休克：革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其T
12、NF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成，抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。TNF抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗TNF McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入期临床试验，抗TNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始期临床试验。,(5)TNF与临床（了解内容）,51,（2）恶液质：TNF-又称恶液素（cachectin)，可诱发机体发生恶液质（3）TNF与病毒复制的关系：TNF还有I
13、FN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与TNF-和TNF-协同抗病毒作用;TNF诱导HIV-基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-B，NF-B结合于HIV的长末端重复序列（LTR）的增强子部位，活化HIV基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-产生增加，血清中TNF-水平升高。,52,表.TNF与L-1、IL-6的生物学性质比较,53,第三节 细胞因子的生物学活性,抗菌作用抗病毒作用介导和调节特异性免疫应答促进血管的生成刺激造血,54,55,56,第四节 细胞因子受体,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历
14、复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。,57,58,一、分类1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：,59,免疫球蛋白基因超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。I型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。II型细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。III型细胞因子受体家族：有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家
15、族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应,（二）分子结构,60,二、细胞因子受体的结构特征,1、多亚单位受体2、共用亚单位,61,IL-6R,IL-7R,IL-2R,IL-11R,链,链,链,链,链,链,链,gp130,gp130,62,IL-4R,IL-15R,IL-2R,IL-9R,链,链,链,链,63,3.可溶性细胞因子受体 1）作为相应细胞因子的运载体 2）与膜受体竞争配体,4.细胞因子受体拮抗剂 例如IL-1R,64,65,第五节 细胞因子及其临床应用,66,一、细胞因子疗法,细胞因子添加疗法细胞因子拮抗疗法细胞因子基因疗
16、法细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗,67,1.感染性疾病 IL-1R拮抗剂、TNF-单抗：IFN-：抗病毒感染 IL-5:抗寄生虫感染 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少2.肿瘤 IL-2/LAK细胞：3.移植物排斥 抗IL-2/IL-2R,二、临床应用,68,4.血细胞减少症 EPO、GM-CSF5.超敏反应 IL-46.自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R,69,三、CKs临床应用中的实际问题(了解）,细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促
17、进肿瘤生长。,70,细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达。细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。,71,细胞因子临床应用存在下列问题,体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）,72,细胞因子疗法，需加以改进,细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案，联合应用优于单独用细胞因子基因疗法,
