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1、第23章 肾素-血管紧张素系统抑制药,主讲：李悦山Li-,一.肾素血管紧张素系统的构成 Renin-angiotensin system,RAS,第一节 概述,细胞型血浆型,二.Ang的主要作用：AT1受体,1.血管、血压 增加外周血管阻力，升高血压，促进血管平滑肌细胞肥大和增生 血管重构（remodeling）。2.心脏 正性肌力作用和正性频率作用，心肌肥厚与重构中起关键作用。,3.肾脏 肾小动脉收缩（入球、出球）近曲小管对Na的重吸收，4.促进醛固酮的释放,对高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及心力衰竭等的发生发展起重要作用。,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）血管紧张素II受体拮抗药肾素抑
2、制药,三.作用于RAAS的药物,（-）,（-）,（-）,肾素抑制药,血管紧张素原,肾素,Ang,Ang,AT1受体,ACE,AT1受体阻断药,血管收缩促交感神经递质释放促醛固酮释放肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖等,缓激肽,降解产物,ACE抑制药,糜酶（心、肺、血管）,Angiotensin-converting enzyme inhibiters(ACEI),第二节 血管紧张素转化酶抑制药,一.构效关系 Zn2+是ACE的活性结构，ACEI与此部位结合，使ACE活性消失。分三类：含巯基：卡托普利（captopril），含羧基：依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），结合
3、牢固作用更持久。含磷酸基：福辛普利（fosinopril）等。,1971年巴西毒蛇研究发现抑制ACE物质，1977年合成captoril，1981年用于临床。,缓激肽(+)激肽B2受体,舒张血管、BP，抗血小板聚集、抗心血管增生重构,二.药理作用,1.阻止Ang的生成：取消Ang的作用。扩张动、静脉，抑制醛固酮释放，抑制心血管肥大增生。2.减少缓激肽的降解，保存活性,3.保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化4.抗心肌缺血与心肌保护 抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。5.对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。6.抑制和逆转心血管病理性重构 Ang可促进生长因子表达和蛋白合成。AC
4、EI抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能。,1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选。2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死 降低死亡率，改善预后，延长寿命，首选。3.治疗糖尿病性肾病 阻止糖尿病引起的肾功能的损伤。卡托普利是FDA唯一批准的糖尿病性肾病治疗药物。,三.临床应用,降压特点：1.不伴有心率、水钠潴留（醛固酮）;2.阻止或逆转心血管病理性重构，保护心、脑、肾脏;3.增加对胰岛素的敏感性;4.不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱。5.不易产生耐受性。,四.不良反应,1.首剂低血压：多发生于首次用药。2.刺激性干咳：
5、是病人停药的主要原因。与缓激肽、P物质及PG在肺内蓄积有关。3.高血钾：醛固酮减少 血钾升高。4.低血糖：ACEI能增强胰岛素的敏感性。5.血管神经性水肿，应立即停药。,五.常用ACEI的特点：17种,卡托普利（captoril）,1、起效快，口服30分钟降压，1小时达峰；2、含有巯基，有自由基清除作用。,【临床应用】,1、高血压2、充血性心衰 最安全有效，能降低死亡率。3、心肌梗死 早期应用可降低病死率和改善心功能。4、糖尿病性肾病。注意：肾动脉狭窄者禁用。降低灌注压，GFR。,依那普利（enalapril）,1、长效、高效 ACEI。2、前药：生成依那普利酸有活性，作用比卡托普利强10倍。
6、2、起效慢，4-6小时达峰，维持24小时。3、用于高血压和慢性心功能不全。4、逆转心肌肥厚，改善血管顺应性。,贝那普利（benazepril）,1、前药：在肝脏中转变成贝那普利酸；2、起效快，约4小时达峰，持续时间长，t1/2 24h；3、用于高血压、心力衰竭；4、用于糖尿病性肾病、肾炎等 多种肾病。5、慢性肾衰治疗。,ACEI agents,常用ACEI,盐酸贝那普利片,福辛普利治疗慢性心衰前后比较,1981-1999年心血管创新药物研究,第三节 AT1受体拮抗药,氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）伊贝沙坦（erbesartan）坎替沙坦（candesartan）依普沙坦
7、（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）,1.受体水平阻断AngII的作用2.对AT1受体有高度选择性，作用专一，亲和力高，作用持久。3.提高Ang对AT2的作用：激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩血管，降血压，抑制心血管重构。,一.药理作用：,二.AT1受体拮抗药的特点：,1.与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。2.影响缓激肽降解作用小，不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。3.可拮抗经糜酶旁路产生的Ang，较ACEI的抑制作用 更完全。,（-）,（-）,（-）,肾素抑制药,血管紧张素原,肾素,Ang,Ang,AT1受体,ACE,AT1受体阻断药,血管收缩促交感
8、神经递质释放促醛固酮释放肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖等,缓激肽,降解产物,ACE抑制药,糜酶（心、肺、血管）,4.Ang激活AT2受体作用加强，缓激肽-NO途径：NO的心血管保护作用。5.与ACEI合用时，对抑制心脏重构，降压，降低血浆醛固酮有良好的相加作用。,氯沙坦(losartan),三.常用AT1受体阻断药,1.竞争性拮抗Ang 的血管收缩、心血管重构;2.代谢物EXP3174：作用比原型强10-40倍；3.促进尿酸排泄，降低血浆尿酸水平，氯沙坦特有作用。3.长期应用抑制左室心肌肥厚和血管壁肥厚。4.主要用于高血压病。,缬沙坦（valsartan）,1、非竞争性拮抗，对AT1亲和力强
9、；2、口服80mg后，4-6hr达最大疗效，降压作用持续24小时；3、长期给药可逆转左室肥厚和血管壁增厚；4、用于高血压的治疗。5、不良反应少。肝、肾功能障碍者，长期应用，可出现低血压。,伊贝沙坦（erbesartan）,1、强效、长效AT1受体阻断，与AT1受体亲和力比氯沙坦强10倍；2、口服150mg后，3-4hr达最大疗效，持续24小时；3、逆转左室肥厚；扩张肾血管，但不降低肾小球滤过率；4、用于高血压，高血压合并糖尿病性肾病。坎替沙坦：长效、强效、选择性高。,氯沙坦钾片,阿利克仑（Aliskiren),肾素抑制剂：,新型抗高血压药，2007年美国FDA批准上市，口服，安全有效，作用强，降低血浆肾素活性。耐受性良好。,复习思考,ACEI的 药理作用？ACEI的主要不良反应？比较ACEI与AT1 受体拮抗剂的不同点？ACEI与AT1 受体拮抗剂联合应用有何意义？,
