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1、耐药革兰阳性菌感染及治疗 Antibiotic Resistant Gram Positive Bacteria Infection and Treatment,万古霉素耐药肠球菌Vancomycin Resistant Enterococci,肠球菌（Enterococci)兼性厌氧革兰阳性球 菌，广泛存在于水、土壤、食物、人、禽类及 哺乳类动物肠道中，包括E.faecalis(粪肠球菌)、E.faecium(屎肠球菌)等。医院感染的重要病原菌，占欧美医院感染的 第二、三 位，我国近期迅速增多。广谱抗菌药物使用可增加VRE感染机会，如 三代头孢菌素、碳青霉烯类、喹诺酮类、抗厌 氧菌药物,糖肽
2、类等。,VRE根据基因型主要分为vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG，以vanA和vanB型为主。同时对多种抗菌药物耐药。主要感染免疫功能低下者如老年人、器官移植患者、化疗患者等。可造成败血症、感染性心内膜炎、腹腔感染、伤口感染、尿路感染等。,E.faecalis,E.faecalis,E.faecalis,E.faecalis,VRE的历史History of VRE,1986 France、UK1988 USA、Germany？China,万古霉素耐药基因分型Gene Types of Vancomycin Resistance,美国院内感染中VRE分离率,Natio
3、nal Nosocomial Infections Surveillance(NNIS)System Data,1989-1999.,Stephan Harbarth.AAC.2002,1619-1628,VRE在各地区的分离率,冰山现象,Patient Environment,ICAAC,2001,Chicago,IL.,X represents VRE culture positive sites,环境中VRE的分离率,英国、德国1993年从废水中分离出万古霉素耐药屎肠球菌。此后在鸡肉、猪肉中分离出VRE。挪威、荷兰1996年从家禽中分离出VRE。丹麦1995年从家禽中分离出VRE。日本1
4、999年从泰国、台湾进口鸡肉中分离出VRE。,健康人群中VRE分布情况,瑞士，19981999年，VRE分离率为4.9%。全部为vanA基因介导，屎肠球菌占94。德国，1994年，VRE分离率为12。1997年同地区的VRE为3。1998年学生中VRE分离率为0.95%。法国，1997年，VRE分离率为1.8%。澳大利亚，1997年，VRE分离率为0.2%。,VanA和VanB型耐药机制,放大,万古霉素依赖肠球菌vancomycin dependent enterococci,万古霉素依赖性肠球菌 Vancomycin Dependent Enterococci,%,耐药基因水平转移及重组,T
5、ransfer of Bacterial Antimicrobial Resistance Genes,Levy,S.B.1998.The Challenge of Antibiotic Resistance.Scientific American.,1,2,3,1.Transformation Uptake of“naked”DNA2.Conjugation Plasmid transfer Conjugative transposons3.Transduction Bacteriophage transfer,Multidrug Resistance is the Rule,not the
6、 Exception,=RG1,Selection Pressure,Environment,“Snowball RollingDownhillEffect”,Time,肠球菌凝集现象,Treatment of VRE,quinupristin dalfopristin（喹奴普丁达福普丁）属于链阳霉素，对E.faecalis的MIC90为16g/ml，但其血药浓度为1112 g/ml。故不能用于治疗E.faecalis感染。屎肠球菌对其耐药率为1022，且治疗中可出现耐药。治疗万古霉素耐药屎肠球菌的临床有效率为6070。,利奈唑烷（Linezolid）通过结合23S的rRNA，阻断细菌蛋白质的
7、合成。对万古霉素耐药E.faecalis和屎肠球菌均有效。对氨苄西林敏感的VRE可联合应用氨基糖苷类抗生素治疗心内膜炎。,肠道定植VRE的清除,杆菌肽25000U，Qid 链霉素 1g Qid，四环素或者强力霉素 米诺环素 0.1 Bid.其他厌氧菌均口服2周，每周便培养一次。,防止VRE播散措施,对医护人员的教育慎用万古霉素、三代头孢菌素、喹诺酮类对VRE做到早发现、早报告、早排查、早隔离、早消毒对VRE定植者进行登记，标注。定期检测医院内VRE污染情况,小结,VRE在我国已经开始出现，肯定会越来越多。治疗困难，需个体化方案。快速准确的诊断是基础。消毒隔离是预防播散的关键。抗菌药物合理使用是
8、减少VRE出现的重要措施。医护人员对VRE的认识是根本。,甲氧西林耐药葡萄球菌Methicillin Resistant Staphylococci,S.aureus,S.aureus,S.aureus,grape,MRSA的历史,1959-Methicillin 开始用于临床1961-MRSA 最早在 UK发现1974,MRSA感染占葡萄球菌感染的2%；1995 占 22%;2004 达到 63%*1993-首例 CA-MRSA 在澳大利亚发现2002-CA-MRSA 在Los Angeles的运动队中出现爆发流行，引起重视,*,MRSA 耐药机制,定义:Oxacillin MIC 4ug/
9、ml 对所有内酰胺类耐药mec 基因 葡萄球菌染色体基因盒（staphylococcal chromosomal cassette，SCCmec)出现于所有 MRSA 菌株中。5种 SCCmec 型(I-V).I-III 型 与医院感染相关IV,V 型与社区感染相关mecA 编码PBP2aPBP2a可代替其他 PBP功能生成肽聚糖.mecR1-mecI 调控mecA转录.,Community-Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureus(CA-MRSA),社区获得MRSA,CA-MRSA流行病学特点,住院后48小时内MRSA培养阳性过
10、去1年内无住院史过去1年内无外科手术史过去1年无血液透析史没有永久导管或经皮装置无MRSA感染或定植史,CA-MRSA危险因素,密切的皮肤接触皮肤破损、污染拥挤的生活环境卫生条件差,CA-MRSA易感人群,运动员囚犯男同性恋吸毒者流浪者,What to Look For,产PVL CO-MRSA形成过程,PVL 造成组织坏死模式图,Hospital-Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureus(HA-MRSA),医院获得MRSA,1.摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar
11、_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-30.,HA-MRSA基本特点,医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1,MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1，病死率达3450。,MRSA 感染,3,37%Soft tissue or skin infections22%R
12、espiratory tract20%Urinary Tract 9%Bloodstream1%Otitis11%Other,MRSA感染死亡率明显高于MSSA1,1.Carmen Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.1999;29:1171-1177.,一项前瞻性,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,MRSA在全球广泛流行1,1.Diekema DJ,et al.Clin Infect Dis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,中国大陆？,HA-MRSA在全球呈显著增高趋势,临床分离率
13、(%),占院内金葡菌感染的比例(%),10,20,30,40,50,60,70,80,ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例1,我国MRSA临床分离率2-4,上海地区MRSA临床分离率5-6,1.NNIS系统报告2004年2.李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16。3.李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365-374。4.李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-265。5.朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。6.朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，2006;6(6):371-376,0,HA-MRSA Infecti
14、ons:Non-ICU vs.ICU,National Nosocomial Infections Surveillance(NNIS)System,Co-Resistance Among Methicillin-Resistant S.aureus(MRSA)from Nosocomial Infections Among Intensive Care Unit Patients,1992-2003,*p.01,*,*,*,Klevens et al.CID 2006;42:389-91,1.Boyce JM.Clin Updates Infect Dis.2003;6:1-6,导致HA-M
15、RSA感染升高的危险因素1,既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类长期住院ICU患者严重基础疾病皮炎,如湿疹烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析/血液透析静脉注射毒品,MRSA HA vs.CA,社区获得 MRSA)年轻人多见.高危人群 运动员、犯人、男同性恋、吸毒者等。易造成皮肤软组织感染。非多重耐药。医院获得 MRSA免疫力低下或住院患者多见肺炎、败血症、导管相关感染等。多重耐药,Comparison of HA and CA MRSA,Bartlett JG.www.medscape;May 2004,VISA 和 VRSA,万古霉素中敏金黄色葡萄球菌（Van
16、comycin intermediate susceptible Staphulococcus aureus,VISA)最早发现于日本和美国.由于糖肽生成异常造成细胞壁增厚，减少药物与细胞膜的接触。万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（Vancomycin resistant Staphylococcus aureus,VRSA)MIC 32ug/ml耐药基因来自VRE.万古霉素不能与末端肽结合。目前我国未发现VRSA！,HA-MRSA的抗菌治疗,万古霉素呋西地酸利福霉素,CA-MRSA的抗菌治疗,复方磺胺甲基异噁唑利福平四环素克林霉素重症感染，万古霉素,1 Patient Environment,IC
17、AAC,2001,Chicago,IL.2J Hos Infec,2007,John M.Boyce.,HA-MRSA环境污染情况,床栏杆 100血压计 88遥控器 75坐便器 63厕所扶手 50门把手 38输液泵 25,分离率2,标准防护措施,洗手,手套,隔离衣,口罩,隔离患者,Isolation Caddy,HA-MRSA医院感染的防控,减少三代头孢菌素、喹诺酮 和克林霉素的使用 患者和医护人员的定植筛查 MRSA携带者的隔离 医护人员的防护和手卫生 环境消毒 MRSA去定植 恰当的治疗,CA-MRSA感染的防控,注意洗手避免和其他人共用毛巾、剃刀、制服等保持伤口清洁和包扎不要接触其他运动
18、员的伤口或绷带保持房间、浴缸清洁恰当的治疗,VISA and VRSA,万古霉素中敏金黄色葡萄球菌（Vancomycin intermediate susceptible Staphulococcus aureus,VISA)最早发现于日本和美国.由于糖肽生成异常造成细胞壁增厚，减少药物与细胞膜的接触。万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（Vancomycin resistant Staphylococcus aureus,VRSA)MIC 32ug/ml耐药基因来自VRE.万古霉素不能与末端肽结合。,Cell Wall Thickening by Transmission Electron Micro
19、scopy,Parental MRSA,Induced hetero-VRSA,VISA 和 VRSA的治疗Treatment of VISA VRSA,利奈唑胺(Linezolid),严重MRSA感染，包括皮肤软组织感染和肺炎等。可静脉和口服给药，口服生物利用度100%。不良反应主要为胃肠道反应，少数可引起血小板减少和骨髓抑制。可代替万古霉素用于肾功能衰竭患者。用于治疗VISA和VRSA感染。,洗手 已经属于过去的行为了(手部有可见脏物时除外),酒精类手消毒液是卫生保健的标准,生物膜的治疗,What are biofilms?,Slimy matrix of bacteria that form in various aqueous environments,Biofilm Formation,Biofilm Structure,生物膜(biofilm)形成,生物被膜的治疗:氟喹诺酮类、克林霉素类、磷霉素、利福霉素类、大环内酯类；藻酸盐抗体。,生物被膜的耐药机理:抗菌药物的通透性的降低 细菌生长减缓 一些耐药基因的表达,铜绿假单胞菌的生物被膜 电子显微镜 放大5000倍,经磷霉素和氧氟沙星治疗后 电子显微镜 放大5000倍,谢 谢,郑波 北京大学临床药理研究所,
