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1、肾性贫血及红细胞生成素的临床应用,慢性肾衰患者血液系统损害,贫血 微血管内溶血血小板功能障碍凝血因子缺乏出血倾向白细胞生成及功能障碍,肾性贫血,是慢性肾衰常见的临床表现 与肾功能减退的程度呈正相关 与心血管损害、免疫密切相关 影响患者的生活质量、运动耐力,关于肾性贫血,1836年，贫血程度与肾衰程度相平行1957年，促红素（EPO）由肾脏产生1983年，rHuEPO诞生1989年，批准用于临床治疗肾性贫血,红细胞的生成过程,骨髓多能 BFU-E CFU-E 原红细胞 早幼红细胞干细胞 中幼红细胞 EPO 晚幼红细胞 网织红细胞 成熟红细胞,EPO的结构和生理功能,糖蛋白，165个氨基酸，MW
2、30,400D；多肽占60-61%，碳水化合物占39-40%；糖链与EPO清除、活性密切相关；由4个a螺旋组成，螺旋D为EPO受体结合部位；EPO基因位于第7个染色体上；,EPO生成部位,肾脏：80-90%；肝脏：10-20%，严重缺氧时，30-40%；其他：骨髓某些巨噬细胞、脾、肺、脑、睾丸极少；胎儿及数周婴儿：主要为肝脏,EPO生成部位,肾脏：由肾皮质小管之间的间质细胞产生，又称纤维母细胞样细胞；（fibroblast-like cell）肝脏：由肝细胞产生,EPO的靶细胞及受体,靶细胞：BFU-E（burst-forming units-E）CFU-E（colony-forming un
3、its-E）原红细胞,EPO的靶细胞及受体,细胞对EPO的反应性与细胞表面受体数量呈正相关；CFU-E是最敏感的靶细胞；,EPO受体,是一种跨膜蛋白N 端位于胞外，与EPO结合；C 端位于胞内，具有信号传导功能；与其他生长因子受体相似；,EPO的生理功能及其机制,促进红系祖细胞分化与增殖；抑制CFU-E凋亡；,EPO生成的调控,正常血清浓度：6-32mU/ml;缺氧是影响EPO生成的主要因素之一 氧分压、Hb携氧能力、Hb浓度 氧感受器：血红素蛋白其他：某些激素、细胞因子、cAMP、转录激活蛋白等。,肾性贫血的发生原因,一、促红细胞生成素相对不足二、铁缺乏 三、其他维生素缺乏四、红细胞寿命缩短
4、五、失血六、铝中毒、甲状旁腺功能亢进七、营养不良,肾性贫血的治疗,一、补充外源性促红素二、补充铁剂和维生素三、使用睾丸酮四、输血五、改善营养状态六、充分透析,红细胞生成素的临床应用(rHuEPO),何时应开始促红素治疗？,成年男性及闭经后女性：Hb12g/dl，HCT37%闭经前女性：Hb11g/dl，HCT33%,初始用药剂量,初始剂量：50-150 u/kg/w，每周分2-3次；皮下注射：80120 u/kg/w静脉注射：120-180 u/kg/w,用药途径,皮下注射或静脉注射皮下注射优于静脉注射，剂量可减少1/3透析前和腹透患者应皮下用药血透者可皮下或静脉用药偶可腹腔内用药,EPO的半
5、衰期,静脉注射：9.33.2小时 6.21.8小时皮下注射：812小时达高峰，持续12-16小时。,观察指标,网织红细胞、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积初期每2周化验一次，稳定后每4-6周复查一次Hb每月增加1-2g/dl为宜,剂量调整,2-4周Hb增加不足0.7g/dl(Hct2.5g/dl(Hct8%)或已达目标值时，每周减量25-50%；最大剂量：300 u/kg/w,EPO治疗的目标值,Hb 1112 g/dl，Hct 3336%糖尿病、心血管疾病患者为11-12 g/dl,铁剂的应用,EPO治疗中所有患者均应常规补充铁剂口服补铁可能不足以维持足够的铁水平口服补铁：每日元素铁200m
6、g/天应该静脉补铁 肌肉注射？,铁剂治疗的目标值,血清铁蛋白 200 500 g/L转铁蛋白饱和度 30 40%低色素性红细胞 2.5%,其他指标,转铁蛋白受体浓度红细胞内铁浓度游离红细胞内原卟啉浓度红细胞内锌原卟啉浓度,影响铁吸收的药物,磷结合剂H2受体阻滞剂质子泵阻滞剂,促红素疗效不佳的原因(一),铁缺乏感染或炎症甲状旁腺功能亢进或纤维性骨炎慢性失血铝中毒，225g/ml维生素缺乏,促红素疗效不佳的原因(二),营养不良溶血透析不充分药物（ACEI或受体拮抗剂）恶性肿瘤,促红素治疗的不良反应,高血压，2030%注射部位疼痛血栓-栓塞事件过敏反应高钾血症,EPO相关性高血压,定义：平均动脉压升高=15mmHg。,高血压发生机制,全血粘滞度增加低氧性血管扩张消失直接作用内皮细胞钙浓度增加一氧化氮,高血压的易发因素,贫血纠正过快HB和HCT水平过高用药前已存在高血压,高血压的应对措施,避免贫血纠正过快或过度应用降压药物，如钙拮抗剂、ACEI某些非甾体类消炎药？,促红素治疗的不良反应,高血压，2030%注射部位疼痛血栓-栓塞事件过敏反应高钾血症,促红素治疗的不良反应,癫痫发作头痛透析器清除率降低肌痛和输液样综合征流感样症状,EPO的非促红作用,改善病人的营养状况减少心血管症状或事件改善红细胞质量改善免疫系统功能调节内分泌功能,Thank You!,
