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1、面对细菌耐药-我们能做什么？华中科技大学同济医学院附属协和医院 辛建保,抗感染药物耐药性产生的机制,医院卫生学的失控耐药产生的遗传学选择性压力,染色体突变,XX,抗感染药物耐药性的产生,敏感菌,新的耐药菌,耐药性的基因转移,耐药遗传学,先天性耐药（内在性耐药）与常染色体基因或生物体固有的生物学特征有关 可以预知，如：链球菌对氨基糖的耐药、阴性杆菌对万古霉素耐药,耐药遗传学,后天性耐药（获得性耐药）基因组分的改变A、基因突变（1/1071010）-结核菌B、获取新的基因plasmids质粒transposons转座子integrons整合子,CMAJ.2009 February 17;180(4
2、):408415,通透屏障,泵机制,改变靶点,产酶,耐药是选择出来的,目前主要的耐药菌株,MRSAVREESBLs耐碳氢霉烯克雷白菌和其他肠杆菌科细菌多重耐药的铜绿假单胞菌（包括耐奎诺酮和碳氢霉烯株）多重耐药的鲍曼不动杆菌梭状芽胞杆菌,1.疫苗2.修正危险因子1.靶向治疗 2.专家指导,1.抗生素使用的控制2.区域数据的参考3.治疗感染而非污染4.治疗感染而定植对万古霉素说不感染控制后及时停药1.病原菌的隔离2.打断传播链,诊断并有效治疗感染,预防感染,优化抗生素的治疗,阻止传播,面对细菌耐药：我们能做什么,肺炎球菌疫苗流感疫苗,一、预防-1、疫苗,拔管避免仰卧位肠道营养、,一、预防-2、修正
3、危险因子,fact:导管和各种侵袭性的医疗装置是重要的医源性感染的外源性性病因,拔管,action:必要时应用正确操作仔细的护理不需要时应立即拔除,插管24h后导管表面的生物被膜,扫描电子,生物被膜的生物学作用,生物被膜组成：细胞，细菌，细胞外基质作为耐药株的沉积场所作为屏障使细菌处于半抑制状态，促使细菌产生耐药提供细菌交换耐药基因的基质,二、诊断并有效治疗感染：1、靶向治疗,正确的诊断正确的抗生素治疗,适当的药物适当的周期剂量给药途径疗程,Fact:适当的抗生素治疗可挽救生命.Actions:提高初始治疗水平 结合可能的病原菌和当地耐药的资料经验性的选择药物结合培养和药敏资料进行靶向治疗,不
4、恰当的抗生素治疗:ICU中较普遍,Source:Kollef M,et al:Chest 1999;115:462-74,社区获得性的感染医院获得性感染社区获得性感染后合并医院获得性感染,Inappropriate Antimicrobial Therapy(n=655 ICU patients with infection),Patient Group,%inappropriate,17.1%,34.3%,45.2%,肺部浸润影,病原微生物感染,病原微生物检测,选择药物,临床评价,有效,无效,规范？必要？,依据？准确性有多高？,非常重要！,怎么办！,CAP诊疗策略,结合可能的病原菌,初始治疗
5、,有效,无效,降阶治疗特异的培养结果治疗反应短疗程（78天）无合并症最初获得了适当治疗疗效好非发酵阴性杆菌感染,怎么办？,未获得病原学结果前的若干考虑,临床特点增加特定细菌感染风险的危险因素某些特定状态下CAP患者易感染的病原体X线影像学特点CAP的病原微生物流行病学特点,结合可能的病原菌,增加特定细菌感染风险的危险因素,某些特定状态下CAP患者易感染的病原体,X线改变和病原学,局部伴胸膜渗出 空腔病变,多为细菌感染,细菌真菌结核诺卡氏菌肿瘤肉芽肿,X线改变和病原学,粟粒状进展迅速和多叶,结核真菌军团菌肺炎球菌金葡菌,X线改变和病原学,间质无浸润的纵隔增宽,病毒肺孢子菌支原(质)体鹦鹉热炭疽,
6、Fact:感染专家的介入将改善重症感染患者的预后,二、诊断并有效治疗感染：2、专家指导,感染专家的来源,感染病的专家,最佳的医疗护理,感染控制专家,流行病学专家,临床药剂师,临床药理学家,外科感染专家,临床微生物学家,严重感染的患者请专家会诊需引流或外科处理者，外科会诊多学科合作，以明确病因临床医生的提示非常重要,二、诊断并有效治疗感染：2、专家指导,规范使用抗生素是行之有效的方法问题：落实力度权限、监督,三、规范抗生素的使用,规范使用抗生素的策略,宣传教育 标准化的抗生素使用表格限制处方获得许可后方可开始治疗或持续治疗药学的介入（临床药师）药物使用的多学科评估 处方医师的培训供应者/单位的反
7、馈 电脑决策或者网上确定抗生素使用指征,抗菌药物不合理应用的表现,无指征的预防用药无指征的治疗用药抗菌药物品种(选用对病原体无效或疗效不强的药物）剂量的选择错误（不足或过大）给药途径、给药次数及疗程不合理（过早停药或感染已控制不及时停药）,指导原则,抗菌药物合理应用的判断标准,预防用抗生素的正确使用,无菌手术术前应用：1次，在麻醉诱导时使用肿瘤或化疗后：WBC 2x109老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷器官移植前后自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗,常见手术预防用抗菌药物表,手术部位 抗菌药物选,神经外科手术 第一、二代头孢菌 素，头孢曲松胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌
8、素；头孢曲松胆道手术第二代头孢菌素，有反复感 染史者可选头孢曲松,头孢哌酮头孢哌酮舒巴坦,病毒感染不用抗生素；口服 肌注 静脉常用一种抗生素，危重患者2-3种抗生素联合；广谱抗生素的疗程一般7-10天；尽早换用窄谱抗生素；,治疗用抗生素的合理使用,抗生素更换的原则,一般为3天，无效再考虑更换；药敏不敏感而临床有效-继续使用；药敏敏感而临床无效-更换。,头霉素类：头孢西丁碳青霉烯类：亚胺陪南、美洛培南单环类：氨曲南氧头孢烯类：噻吗灵,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素,非典型-内酰胺类,青霉素 G,半合成,复合青霉素,耐酶,广谱,一代：头孢唑啉二代：头孢呋辛三代：头孢噻肟、曲松、他啶四代：头孢吡肟,
9、青霉素类,青霉素 G耐酸青霉素：苯氧青霉素 青霉素V耐酶青霉素：甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林广谱半合成青霉素无抗假单胞活性 氨苄西林 阿莫西林有抗假单胞活性 羧苄西林 替卡西林 哌拉西林,阿洛西林 美洛西林主要作用于革兰阴性菌的青霉素 美洛西林 替卡西林,双氯西林独特的分子结构,酰基侧链（R1）的空间位障作用,阿莫西林,双氯西林,其化学结构的特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障作用保护了自身-内酰胺环，使其不易被酶水解，因此具耐酸、耐酶等特点,阿莫西林/双氯西林联合的机制,双氯西林作为抗菌药物,同时还具有-内酰胺酶抑制剂的作用阿莫西林/双氯西林的联合作用可使阿莫西林免受-内酰胺酶的降
10、解，增强阿莫西林的抗菌作用两药合用具有广谱抗生素和-内酰胺抑制剂的显著特点。,时间,浓度,Cmax,MIC,超过MIC的时间TMIC,两者协同的有效抗菌浓度持续的时间(TMIC)超过用药间隔的40%。,阿莫西林/双氯西林药动学,阿莫西林和双氯西林在胃酸条件下稳定，口服吸收良好。口服后12小时内血药浓度均可达到峰值，半衰期为0.51.5小时。阿莫西林的蛋白结合率较低，约为20%；而双氯西林的蛋白结合率可达97%以上。两者可广泛分布于组织和体液中，但极少进入脑脊液。两者体内代谢有限，原形药物和代谢物均通过肾小球过滤和肾小管分泌方式在尿中排泄，尿中排泄约占口服剂量的60%，少量通过粪便和胆汁排泄。,
11、T1/2,阿莫西林/双氯西林的体外抗菌作用的结果,收集临床分离菌共513株,其中需氧革兰阳性菌248株,需氧革兰阴性菌265株；阿莫西林/双氯西林对受试的需氧革兰阳性球菌,包括肺炎链球菌、化脓性链球菌等链球菌属、甲氧西林敏感葡萄球菌、粪肠球菌具有高度抗菌活性，大多与阿莫西林/克拉维酸钾相仿，亦优于其他受试药；该药对卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌抗菌作用强，其中对流感嗜血杆菌的产酶株作用较差；对伤寒沙门菌作用良好，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和志贺菌的抗菌作用差。所以，阿莫西林/双氯西林对社区获得的上、下呼吸道感染和单纯性皮肤软组织感染的常见病原菌具有良好抗菌作用，对伤寒沙门菌作用亦强。,
12、不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+,青霉素类的抗菌谱,阿莫西林-双氯西林治疗门诊感染患者临床观察,总有效率(%),中国临床药学杂志 CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY 2003年第12卷第2期,苏德禹1,徐朝焰2,彭必新1,赵 萍1(福建省三明市第一医院1药剂科,2急诊科,三明）,Fact:规范抗生素管理是必须的Action:制度、执行、监督、奖惩信心多大？力度多大？、,三、规范抗生素的使用：1、规范化管理,Fact:因为区域、患者、医院和住院时间的不同耐药性存在差异Actions:了解当地的抗菌谱熟悉患者情况（高超的
13、医术）个体化（决策的艺术）,三、规范抗生素的使用-2、使用局部数据,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859 株革兰阴性菌分布,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢
14、呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。20
15、07年8月,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,4157株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/
16、舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,1362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,912株产气肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢
17、唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,853株弗劳地枸橼酸菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,772株粘质沙雷菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohn
18、arin）报告。2007年8月,330株沙门菌属对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,275株志贺菌属对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,
19、对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理,医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理。应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。除泌尿系统和消
20、化系统可以用于经验性用药外，氟喹诺酮类抗生素在其它系统感染必须目标治疗，怀疑衣原体和支原体感染者除外。,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,Fact:抗生素使用过量的重要原因之一是治疗污染 Actions:血或其他培养前严格消毒 血培养，而不是皮肤和导管适宜的检测方法,三、规范抗生素的使用：3、治疗感染而不是治疗污染,Fact:抗生素使用过度的重要原因是治疗定植.Actions:治疗肺炎，而不是气道分泌物针对细菌，而不是导管尖端或内腔治疗尿路感染，而不是导尿管,三、规范抗生素的使用：-4、治疗感染而非治疗定植,Fact:万古霉素的过度使用导致了耐药病原菌
21、的产生、筛选和传播Actions:治疗感染，而非污染或/和定植 静脉置管患者的发热并非万古霉素使用的指征,三、规范抗生素的使用：5、对万古霉素说不,Fact:停止抗感染药物的使用是临床医师的最高境界,三、规范抗生素的使用：6、终止抗生素的治疗,Fact:不必要的抗生素的治疗导致药物滥用和耐药Actions:感染已治愈培养为阴性或不太支持感染的病原菌感染诊断不成立,规范抗生素的使用-终止抗生素的治疗,Fact:患者之间的病原菌的传播是可以预防的Actions:隔离病原菌打断传播链,四、预防病原菌传播,Fact:患者之间的病原菌的传播是可以预防的.Actions:标准的感染控制制度 具传染性体液的处理(空气/飞沫/接触传播病原菌的隔离)存在疑问时，感染专家会诊,四、阻止病原菌传播：1、隔离病原菌,Fact:医务人员造成耐药病原菌在患者之间进行传播.Actions:自身得病时应该休息 降低传染性手卫生,四、阻止病原菌传播：2、打断传播链,小结,预防感染诊断并有效治疗感染优化抗生素治疗阻止传播,
