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1、,Quality Risk Management质量风险管理Understanding and applying QRM to“high risk”products 针对高风险产品理解并应用QRM深圳九新药业有限公司徐影,目的根据ICH Q9，理解基于风险的科学方法来管理“高风险”产品的生产学习如何将质量风险管理用于决策理解QRM如何应用及适用范围,2,风险管理概念的介绍,风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的 一系列协调活动(ISO 3100:2009),风险管理应用于各个领域保险：风险管理对保险业是非常重要的，保险公司考虑每一个可获得的可计量因素从而开发高或低风险特征的保险，风险的水平决定
2、了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会收集大量的信息项目：每个项目都有风险，项目经理试图排序风险以便对风险进行管理。风险包括项目延迟，预算超支，项目不能达到标准。要想确定风险的排序及降低风险，必须要了解风险的起因。,5,安全:风险管理是管理层评估风险、确定控制方法并采取降低风险措施的过程。它是防止工作中人身伤亡和疾病发生的基础。所有的工作场所都需要实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。,6,术语,风险评估是识别危害源，评估风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程风险管理指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进行风险评价、控制、沟通和回顾,7,Terminology 术语
3、,危害源：潜在产生危害的情形危害事件：可能产生危害的情景原因：可能发生危害事件的理由。实际上这些原因可能是因果链上的其他危害源可测定性：对可能引起危害情形的测定能力。频次（可能性）：危害事件发生的概率后果（严重性）：危害事件发生的可能影响风险是对实现目标影响的不确定性。风险等级是危害事件发生的频次（可能性）和后果的组合保障措施（缓和或降低风险的措施）指防止或缓和危害事件的措施,Terminology 术语,Risk 风险,可能性 x 严重性（x 可测定性）=风险P x S中，如果某个因素是常量，风险即取决于另外一个因素。例如，在各种情况下严重性相同，那么可能性就是唯一需要考虑的因素举例来说，如
4、果无菌产品受到污染，则必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是相同的。如果可能性低，风险即低。反之亦然。某些情况下很难判断可能性P，这时就假设可能性恒定，那么严重性是我们唯一需要考虑的因素例如，对于新供应商是否会犯错很难判定，这种情况下，犯错的后果（严重性）即等同于风险。如果严重性低，风险即低。反之亦然。理想情况下我们可以根据数据来做决定，比如，某个泵不合格的可能性最好是根据同型号泵使用的历史数据来判断。,Risk 风险,后果（严重性）最好也能通过客观的测量，例如，汽车以60km/hr的冲击力比30km/hr冲击力大，后果要严重得多但事实上，质量风险评估中很少会出现理想情况。严重性也可能
5、是变量。例如火灾可能会有轻微或致命的影响，处方错误带来的影响可能轻微也可能是致命的。通常此类情况下，我们会假设最差情况,在制药领域对风险的理解,危害 对健康的损害，包括由于产品质量或可获得性下降引起的损害,质量风险管理QRM,可能怎样伤害到病人？错误的药品 处方错误 交叉污染 微生物污染 信息错误 药品变质,危害源,药物变质,储存设计不良劣质的构造 维护不足 控制监控不当缺乏/无环境控制 操作混淆-储存位置错误,原 因,可能性有多大:发错药生产的配方错误交叉污染.影响（危害）有多大:发错药生产的配方错误交叉污染,错误的药品,?,可能性有多大:贴错标从供应商收货错误。,风险管理的作用,我们为什么
6、要花时间理解风险？因为我们没有足够的财力、时间和资源去做每件事任何情况都做每件事也没有必要,风险管理的作用,区分优先顺序，首先找出高风险部分决定降低风险应采取的行动决定是否可以接受风险说明采取的行动是否充分衡量风险降低的行动是否有效,21,Prioritize,区分优先顺序，首先找出高风险部分计划用自动连续监控系统代替目前的人工温湿度监控系统。需要优先考虑的位置是那些？决定降低风险应采取的风险控制手段在多品种的厂房中生产某个高效能产品。你应该找出防止交叉污染的最有效方法,Acceptable Risk,决定风险是否可以接受纯化水系统中超出了行动限，你应该确定对相关批次产品的风险是否可接受为某项
7、行为或缺乏行为解释理由你希望降低D级区的微生物监控频次。可以说明理由吗？,Principles of Quality Risk Management质量风险管理的原则,永远记住质量风险管理的基本原则,质量风险的评估应基于科学性和保护患者的出发点,质量风险管理程序实施的力度、形式和文件要求应与所对应的风险程度相一致,25,改变我们的想法-融入中国新版GMPEU和FDA GMP,Pharmaceutical Development(Q8)过去：数据转移/结果可变现状：知识转移/基于科学/结果恒定,Pharmaceutical Quality Systems(Q10)过去：GMP检查清单将来：根据产
8、品生命周期的质量系统,Quality Risk Management(Q9)过去：不管定义多差，应用现状：有机会使用系统性的工艺考虑,Changing ourThinking改变我们的想法,Q8,Q9,Q10,27,28,工艺理解,资料递交，当局监管,批准后变更,风险,GMP当局监管,公司质量系统,资料递交，当局监管,GMP当局监管,公司质量系统,批准后变更到持续改进,风险,资料递交,GMP,公司质量系统,持续改进,风险,Q8&Q9,AddQ10,期望的状态,根据科学知识管理对患者的风险:产品，工具和厂房质量系统的耐用性评估&缓解风险的相关控制采取对患者风险相当的监管：市场许可应用批准后的变更
9、审核检查,29,Quality Risk Management Process 质量风险管理过程,风险管理过程,根据良好定义的步骤，按顺序操作，能通过对风险的更深入理解从而做出更好的决策,31,风险管理过程,风险识别（识别潜在问题）风险定量（问题发生的可能性，如发生其影响如何）风险的反应（我应该怎样做）风险的监控（我如何监控风险才能确保可能性不变化）,32,风险管理步骤,33,34,Risk Management Process风险管理步骤,发起,定义质量管理的问题和疑问 组织背景信息并对危害源、危害和健康相关数据做评估定义决策者怎样使用评估信息和结论,35,定义问题,存储区温度监控的频次应是
10、怎样？仓库中间体储存稳定性箱培养箱冰箱 冷柜,36,37,定义必要的资源，有相关专业人员组成的团队，并且要明确负责人问对正确的风险评估问题清晰列出风险评估的假设评估相关数据的质量和充分性明确风险评估的假设和可交付成果,Initiate 发起,38,存放的什么物品？存放时间？温度？设备的可靠性？,Ask The Right Questions问对问题,风险识别,识别危害源什么可能出错？出错的可能性?出错的后果（严重性）？,39,什么可能出错,设备可能超出设定温度，导致储存条件不符合规定参数定性或定量分析事件发生的可能性与危害严重性之间的联系,40,Risk Analysis,41,风险评价,将已
11、识别和分析的风险与风险标准相比较风险可以给出分数或定性（高，中，低）,42,Risk Ranking风险分级,Medium中等,Critical关键,Low低,High高,4,3,2,1,4,3,2,1,Severity,ProbabilIty,Ambient Warehouse,Stability Chambers,43,风险控制,风险需要降低还是可以接受？风险是否高于接受限？降低或消除风险有什么措施？怎样恰当的平衡利益、风险和资源？控制已知风险是否会导致引发新的风险？,44,风险控制,风险越高，需要检测频次越高，例如：低风险：人工每天一次读数中风险：人工每天两次读数高：连续监控关键风险：连
12、续监控，非工作时间有报警,45,风险监控,所有风险管理过程都是动态/反复的。应用质量风险 管理应从每次决策循环得到的新知识中受益，并用 于加强未来的决策能力从而持续改进,46,什么时候需要QRM,当我们需要作出会影响患者的决定，没有明确的答案，也没有法规规定时,对患者影响,对患者健康影响的可能性小：非洁净设施的操作办公区域的空气质量向环境中乱倒废物财务人员的培训食堂伙食质量生产设备缺乏安全保护保安人员的规程,答案是否已明确,需要对新SOP进行培训由于人员差错造成偏差时的再培训需要有批记录到更高洁净区域需要更衣室,是否有法规要求,青霉素和非青霉素厂房分开无菌生产的洁净度要求对起始物料和产品留样的
13、要求,是否影响患者健康？,是否有明确的解决措施？,法规是否有明确要求？,YES,NO,NO,YES,YES,NO,质量风险管理不适用,Use QRM,Use of QRM,质量风险管理应用,基于EU GMP和FDA质量系统，以下方面可以/必须应用质量风险管理方法：确定洁净房间和洁净空气设施的监控位置对C级和D级区域的监控力度设定生产的标准和工艺参数评估变更的影响确定偏差调查和纠正措施的程度评估工艺的薄弱或高风险区确定趋势分析的频次,Case Study 1Design Principles案例一 设计原则,Sterile Powder For Injection facility 无菌粉针车间
14、,简单工艺购买无菌原料药无菌分装风险是污染,Product Contamination 产品污染,产品污染是无菌生产中最大的风险有4种产品暴露模式可能导致污染机械转移空气传播清洁消毒和灭菌混淆,Mechanical Transfer 机械转移,物料转移的情形从人到产品从设施到产品表面通过物料（包装，容器，密封件）通过工具（取样工具，工程工具）通过“清洁”通过媒介（人或物）从一个表面传至另一表面,Airborne Transfer 空气传播,通过空气路径的污染从非洁净区到洁净区通过不合格的高效过滤器通过不正确的压差通过不正确的气流通过开放工艺通过不良设计 例如 非洁净和洁净路线交叉,Cleani
15、ng,Disinfection and sterilization 清洁消毒和灭菌,由于不充分的清洁消毒或灭菌造成的污染清洁不到位会影响消毒剂作用消毒剂无效设备/设施设计难于清洁/消毒/灭菌清洁/消毒/灭菌后再污染清洁/消毒/灭菌的规程不到位,Mix-Up 混淆,如果是由于混淆造成污染使用了超过批准存放时间的物品该用无菌物品而错用了非无菌物品规程不清晰导致产品暴露,机械转移,设计防止机械的转移考虑人员活动 进出洁净区，在洁净区内考虑物料流动 西林瓶，胶塞，API,工具，清洁设备，设备部件考虑操作 装原料，加胶塞，加西林瓶,空气传播,设计防止空气传播考虑房间等级，压差，流型考虑层流保护的需要考虑
16、操作，清洗，灭菌，储存，装载，卸载，安装，分装考虑区域之间的相互影响 更衣间，互锁，传递窗,Cleaning,Disinfection and sterilization 清洁消毒灭菌,设计方便清洗，消毒和灭菌考虑表面抛光，材质，可接触考虑设备设施的清洗/消毒/灭菌考虑清洗灭菌设备的设计 湿热灭菌柜，胶塞清洗机，洗瓶机考虑设备清洗和储存场所的设计,Mix-up 混淆,设计防止交叉污染考虑洁净和非洁净分离考虑无菌和非无菌存放考虑不同操作分开先考虑设计方案再考虑程序,Process Flow 工艺流程,部件接收非洁净部件清洗干燥消毒/灭菌储存安装,Process Flow 工艺流程,胶塞接收拆包清
17、洗灭菌存放装入分装机,Process Flow 工艺流程,西林瓶接收拆包清洗灭菌传入分装机,Process Flow 工艺流程,铝盖接收拆包放入压盖机,Process Flow 工艺流程,原料药接收加料,Process Flow 工艺流程,生产工艺分装加塞压盖中控取样外包装,Exercise 练习,定义降低污染风险需要的设计因素。包括：建筑方面空调系统公用工程设备,Case Study 2Process Risk案例分析二 工艺风险,工艺风险,何时工艺会有风险？新工艺新设备工艺有部分变更加强法规要求新员工工艺研发不足新供应商,加强法规要求,分析新要求确定目前操作和新要求之间的差距确定差距的根本
18、原因设施QRM确定可采取的缓和措施B级背景下的A级粒子和微生物的动态监控,Probability and Severity可能性和严重性,要确定风险，必须先确定可能性和严重性并不要求一定使用工具某些情况下，某一因素无法确认或者可假设为常量，那么仅需要考虑单个可变量,E.g.例如无菌产品污染的风险取决与污染的可能性交叉污染的风险取决与某一产品暴露至另一产品的可能性,当影响的结果可变时严重性为重要因素。某事发生的频繁，但其后果可能微小可能严重。例如产品的混淆，如果是纸盒包装的混淆没有仅贴签产品的混淆严重,可考虑的第三个因素 在FMEA中应用，是可测定性能检测到危害源的能力如何？通常，危害源产生的越
19、早，越容易在后续步骤中检测出来自动检测法优于于人工检测方法,评估危害源,评估危害源评估危害源有两种方式 最好的方式是评估数据观察趋势、不合格、历史如果数据非常少，就需要专家的意见-最好组成小组,评估危害源,你们希望把无菌产品卖到欧盟，认识到需要对起始物料逐件做鉴别检测其他检测项目可以用代表性样品，现在计划采用QRM来确定取样计划,评估危害源,如果比对不同供应商的同一种物料，驱动因素是什么：不合格的可能性（P）还是不合格的后果（S）？如果比对同一供应商的不同物料，驱动因素是什么：不合格的可能性（P）还是不合格的后果（S）？,评估危害源,你会收集那些数据？,Risk Management Tool
20、s风险管理工具,工具,工具可以分为几类：便利工具统计支持工具风险分级工具,便利工具,以下并不会对风险分级，包括：流程图检查清单过程图因果分析图（鱼骨图）头脑风暴,便利工具,利用这些工具来理解过程，设想危害源情形，确定可能的原因和关键控制点,鱼骨图（因果分析图）用于对某问题鉴别出可能的原因不会对问题排序也不会测量缓和方法的有效性,首先划一条水平线，其末端代表问题（效果）,Problem,88,Ishikawa 鱼骨图,然后找出4-6个主要影响因素以斜线形式标出。很多应用中，主要原因会总结为：人员，设备，物料，测量，环境,Effect 效果,People 人员,Machines设备,Methods
21、方法,Environment 环境,Materials 物料,Measurements测量,89,Ishikawa 鱼骨图,最后一步包括考虑导致每个主要因素的问题原因，并在图表中划出。最终的原因应该是具体、可衡量、可控的。,Effect,People,Machines,Methods,Environment,Materials,Measurements,90,Ishikawa,统计支持工具,应用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征控制表试验设计帕雷托图过程能力分析,风险分析工具,这些工具帮助对风险分级，可能会有助于鉴别出缓和风险的适当措施这些工具有其局限性并不适用于所有类型的分析,FMEA通
22、过在可能性，严重性外引入另一变量“可测定性”，建立了一种简单的风险分级方法可测定性：如果失败发生，有何机制可以检测出？FMEA目的是对潜在不合格原因评估，来确定可降低严重性，降低可能性并提高可测定性行动的优先顺序。,93,Failure Modes and Effect Analysis失败模式效果分析（FMEA）,为每一种变量建立一个评分表（例如，严重性一个评分表，可能性一个评分表，可测定性一个评分表），其中对每个级别定义,94,Failure Modes and Effect Analysis失败模式效果分析（FMEA）,95,96,97,例如，某工艺的风险分析首先描述工艺的操作步骤，然后
23、将操作步骤分解。建议使用详细的工艺流程图。操作的分步应该将工艺细化扩展到足够详细，以助于对每步操作进行准确的风险评估，从而准确评估整个生产链,98,Failure Modes and Effect Analysis失败模式效果分析,每步操作的综合风险得分由产品的三个因素评分组成：严重性，可能性，和可测定性。这个综合风险称为风险优先系数（RPN）RPN=S x P x D RPN提供了采取行动的顺序RPN值越大，其评估的相关风险越重要,99,Failure Modes and Effect Analysis失败模式效果分析,100,FMEA Form,步骤总结,工艺描述审核工艺流程图把工艺分解为
24、若干部分或步骤，并将每个步骤列在A栏 识别每个工艺步骤潜在的失败模式并列入B栏描述每个列出的潜在模式影响并列入C栏评估每个影响的严重性，并将严重性级别列入D栏识别每个失败模式的潜在原因，并列入E栏量化失败模式每个原因的发生概率并列入F栏 识别所有现有的能防止或检测失败模式原因事件的控制方法，并列入G栏,101,Failure Modes and Effect Analysis失败模式效果分析,确定列出的能防止或检测失败模式或其原因的控制方法的测定能力，在H栏内列出每项控制可测定性的分数计算风险优先系数（PRN）=（严重性x可能性x可测定性）并列入I栏识别处理高RPN的潜在风险模式行动对已定义的
25、行动指定执行负责人及计划完成时间行动执行完毕后必须重新评估失败模式的整体效果，并重新计算RPN根据新的PRN确定是否需要采取进一步措施每次工艺发生重大变更时都应更新FMEA表,102,FMEA,按照定义FMEA关注的是“失败模式”，例如什么可能出错危害源并不是失败。失败可能来源于危害源，例如，操作人员失误，设备故障或工艺本身特点，如，敞开式工艺、产品暴露的危害源要大于密闭工艺因此，当“失败”不是质量风险的主要原因时如果要确定问题的优先顺序和纠正行动，则FMEA并不是最佳工具,Case 3案例 3,风险管理总SOP的编写,高级管理层需要做什么？,确保组织了解ICH Q9及其能提供的机会适当的教育和培训鼓励开放的，有风险意识的文化在组织内建立&支持“QRM领导”,105,106,鼓励质量风险管理与目前的质量系统整合不要建立一个单独的部门协调实施及资源配制按优先顺序，从小处开始，边做边学,What does Senior Management need to do?高级管理层需要做什么？,Setting up a practical program制定可操作的规程,找出必须重视的问题选出有专业知识的人员起草SOP，表格和报告模板按照步骤（风险识别，风险分析。）如果有帮助，可使用风险管理工具记住目的 更好的决策可助于更好的保护患者利益,107,
