《酶的分子修饰》课件.ppt

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1、第五讲 酶分子修饰,讲课:阳 飞系部:生化系,作业,第五讲 酶分子修饰,教学目标:了解有关酶分子修饰的重要应用以及酶分子的物理修饰作用理解蛋白酶化学修饰的方法和意义掌握酶分子化学修饰的形式、目的、原理与特点 教学重点:酶分子化学修饰的方法和意义、酶分子化学修饰的形式教学难点:化学修饰的原理与特点,第五讲 酶分子修饰,5.1、酶分子修饰的定义及其意义5.2、酶分子修饰方法 5.3、酶修饰后的性质变化 5.4、酶的分子定向进化,分析酶在工业生产中应用受到极大限制的原因?,热稳定性差活力低耐受pH范围窄分子量过大成本高来源有限有异体反应,?,酶的应用受到了很大限制促使科研工作者必须不断地开展新的研究

2、,用化学或分子生物学方法对酶分子进行改造,以满足各种反应条件对酶的需求,克服天然酶的缺陷。随着各个学科及相关技术的发展,特别对酶结构与功能的深入了解、基因工程及固定化技术的普及,酶的分子改造工程进入实用阶段。总体来说酶的分子工程分两部分:分子生物学水平:即用基因工程方法对DNA进行分子改造,以获得化学结构更合理的酶蛋白;对天然酶分子进行改造:包括酶一级结构中氨基酸置换、肽链切割、氨基酸侧链修饰等。,5.1、酶分子修饰的定义及其意义,1、定义:通过各种方法使酶分子的结构发生某些改变,从而改变酶的某些特性和功能的技术过程。,即在体外将酶分子通过人工的方法与一些化学基团(物质),特别是具有生物相容性

3、的物质,进行共价连接,从而改变酶的结构和性质。,讨论:自然界中存在酶分子改造修饰吗?,酶原激活可逆共价调节,?,胃蛋白酶原、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原,磷酸化酶a与磷酸化酶b互变,2、酶分子修饰的意义,增强酶的稳定性(stability)提高酶的活力(activity)降低或消除酶的抗原性(immunological property)研究和了解酶分子中主链、侧链、组成单位、金属离子和各种物理因素对酶分子空间构象(structure)的影响,3、酶分子修饰的基本要求和条件,(1)对酶性质的了解:酶的稳定性:热稳定性、酸碱稳定性、抑制剂等酶活性中心的状况:活性中心基团、辅因子以及分子大小、性状、

4、亚基数(2)对修饰剂的要求:良好的生物相容性和水溶性修饰剂的相对分子质量(较大)、修饰剂链的长度对蛋白质的吸附性修饰剂上反应基团的数目及位置修饰剂上反应基团的活化方法与条件(3)对酶反应条件的选择:反应体系中酶与修饰剂的分子比例反应体系中的溶剂性质、盐浓度和pH条件反应温度及时间,5.2、酶分子的修饰方法,物理修饰:不改变酶的组成单位及其基团的修饰,即酶分子中的共价键不发生改变,只是在物理因素(高温、高压、高盐、极端pH值)作用下,副键发生某些变化和重排。化学修饰:广义:指凡涉及共价部分或部分共价键的形成或破坏的转变。狭义:指在较温和的条件下以可控的方式使一种蛋白质与某些化学试剂起特异反应,从

5、而引起单个氨基酸残基或其功能基团发生共价的化学变化。,一、影响酶分子化学修饰的主要因素,1、酶蛋白功能基团的反应性蛋白质功能基团所处的环境会强烈地影响它的物理和化学性质蛋白质分子的表面特点也影响化学试剂的接近 因此,有必要考察局部衡区对功能基和修饰剂的影响。由于功能基的反应性是通过它的亲核性来测量的,应当强调pKa和影响pKa的因素。2、修饰剂的反应性,1、影响酶蛋白功能基团的反应性因素,微区的极性基团间的氢键静电效应位阻效应其它,电荷转移、共价键形成、金属螯合、旋转自由度,微区的极性,微区的极性是决定基团解离状态的关键因素之一。极性对整个反应速度影响与反应的类型有密切关系。从整体看来,局部极

6、性的改变对色氨酸、甲硫氨酸和胱氨酸反应性的影响较小对氨基和组氨酸反应性的影响较大对酪氨酸、半胱氨酸和羧基的反应性影响最大,基团间的氢键作用,在蛋白质的酚基-羧基相互作用中,羧基的pKa应比正常值低,而酚基的pKa高于正常值。,+H+,静电效应,用高分辨率的核磁共振组氨酸残基的电离行为进行研究表明,不同蛋白质中的组氨酸残基的pKa是不同的;原因可能在于带电基团相互静电作用的影响。,位阻效应,烷基在空间上紧靠功能基,会使修饰剂不能与功能基接触,出现位阻效应。对枯草杆菌蛋白酶BPN的X射线衍射研究指出:10个酪氨酸残基均在蛋白质分子表面,而且苯酚的羟基几乎在所有情况下都没有形成氢键。对它进行彻底硝化

7、和碘化后,10个酪氨酸中只有8个被修饰。若没有X射线衍射研究结果,很可能解释为至少有2个酪氨酸残基被包埋在分子内部,但实际情况并不是这样的,这种情况很可能是空间障碍引起的。,旋转自由度,加快修饰反应速度的一个重要原因是限制了构象的总数(即限制了旋转自由度),这种限制可能是由于上述提及的几类相互作用引起的。酚酸的酯化速度:在苯环上引入几个甲基,特别是在同一碳原子上引入2个甲基,则限制了基团的自由旋转,因而使酚酸的酯化速度常数提高了108倍以上。,2、影响修饰剂反应性的因素,选择吸附静电相互作用位阻因素催化因素,选择吸附,化学修饰前,修饰剂是根据各自的特点选择性地吸附在低极性区或高极性区,有时可以

8、根据对速度的饱和效应,检测出蛋白质-修饰剂复合物的形成。正像酶-底物复合物那样,蛋白质修饰剂复合物形成后,修饰过程的速度就加强了,这种速度的加强,部分是由于选择性吸附的结果。,静电相互作用,带电的修饰剂能被选择性地吸引到蛋白质表面带相反电荷的部位,静电相互作用可使修饰剂向多功能部位中的一个残基定位或向双功能基的一侧定位。修饰剂的静电取向也是影响其反应性的一个因素。碘乙酸和碘乙酰胺烷基化速度和烷基化部位差异此外,静电排斥力能抑制修饰作用。,位阻因素,蛋白质表面的位阻因素或者底物、辅因子、抑制剂所产生的位阻因素都可能阻止修饰剂与功能基的正常反应。但修饰的结果却能提供有关蛋白质表面的有用信息。用a溴

9、代丁酸可烷基化核糖核酸酶第l2号组氨酸,而且反应进行很快;若用a溴代戊酸作修饰剂,则很难进行反应;若用a溴代己酸作修饰剂,则不能发生烷化反应。,催化因素,修饰部位的其他功能基,如果是产生一般的酸碱催化作用,则也能影响修饰反应。不同的修饰剂,其反应速度和反应部位有明显差异。对硝基苯乙酸盐和苯乙酸盐对胰凝乳蛋白酶的活性丝氨酸的乙酰化属于同一机理,但苯乙酸盐的反应性差,这在较大程度上与酶的酸碱催化有关。氟磷酸盐与氯磷酸盐相比,对丝氨酸酶有非常高的反应性,这可能与一般酸碱催化除去氟原子有关。,3、修饰反应专一性的控制,(1)试剂的选择(2)反应条件的选择(3)反应的专一性,(1)试剂的选择,一般来说,

10、选择蛋白质修饰剂要考虑以下问题:修饰反应要完成到什么程度对个别氨基酸是否专一在反应条件下,修饰反应有没有限度修饰后蛋白质的构象是否基本保持不变是否需要分离修饰后的衍生物反应是否可逆是否适合于建立快速、方便的分析方法,蛋白质的空间结构和试剂的空间结构之间的相互影响也能加强修饰反应速度和反应的专一性。对核糖核酸酶A第119号组氨酸和第l2号组氨酸的修饰,使用不同的试剂,这两个残基的反应速度就不同。烷基化反应在第l2号组氨酸;羧甲基化反应选择性修饰第119号组氨酸。一般来说,试剂的体积小一些为宜,这样既能保证修饰反应顺利进行,又可减少因空间障碍而破坏蛋白质分子严密结构的危险。,(2)反应条件的选择,

11、蛋白质与修饰剂作用所要求的反应条件,除允许能顺利进行外,还必须满足以下要求:一是不造成蛋白质的不可逆变性(做对照实验);二是有利于专一性修饰蛋白质(反应的温度、pH、反应介质、缓冲液)。氯离子能够抑制碳酸酐酶的酯酶活力,所以修饰反应缓冲液中不能含有氯离子;磷酸盐是某些酶的竞争抑制剂,该离子的结合可能会封闭修饰部位;钙离子对-淀粉酶的激活作用。,(3)反应的专一性,利用蛋白质分子中某些基团的特殊性:二异丙基氟磷酸酯(DEP)能与胰凝乳蛋白酶的活性丝氨酸作用迅速导致酶失活,但DEP在同样条件下却不能与胰凝乳蛋白酶原及一些简单的模拟化合物作用;选择不同的反应pH值:蛋白质分子中各功能基的解离常数(p

12、Ka)是不同的。如用溴(碘)代乙酸(或其酰胺)对蛋白质进行修饰时:当反应pH值为6时,只专一与组氨酸的咪唑基作用;当反应pH值为3时,则专一与甲硫氨酸侧链作用。,反应的专一性,利用某些产物的不稳定性:在高pH值下,用二硫化碳、O一甲基异脲和亚氨酸等可将氨基转变成脲和胍的衍生物。虽然巯基也能与上述试剂作用,但因pH值高,与巯基形成的产物可被迅速分解。亲和标记:实现专一性修饰的重要途径,亲和标记试剂除了能与蛋白质作用外,还要求试剂的结构和与蛋白质作用的底物或抑制剂相似。在作用前试剂是先以非共价键形式结合到蛋白质的活性部位上,然后再发生化学作用,将试剂置于活性部位基团上。对甲基苯磺酰氟能作用于胰凝乳

13、蛋白酶的活性丝氨酸。,反应的专一性,差别标记:在底物或抑制剂存在下进行化学修饰时,由于它们保护着蛋白质的活性部位基团,使这些基团不能与试剂作用,然后将过量的底物或抑制剂除去,所得到的部分修饰的蛋白质再与含同位素标记的同样试剂作用,结果只有原来被底物或抑制剂保护的基团是带放射性同位素标记的。用这一方法可直接得到蛋白质发挥功能作用的必需基团;利用蛋白质状态的差异:有时在结晶状态下进行反应,可以提高修饰的专一性。核糖核酸酶在晶体状态下进行羧甲基化时,反应主要集中在第119号组氨酸上,对第12号组氨酸修饰很少,两者之比为60:1;但在水溶液中进行同样的修饰,两者之比为15:1。,4、修饰程度和修饰部位

14、的测定,(1)分析方法:光谱法:要求修饰后的衍生物具有独特的光谱或它的光谱与修饰剂的不同;间接法:同位素标记、有色修饰剂的光谱强度、顺磁共振谱、荧光标记。(2)化学修饰数据的分析:时间进程分析获得时间进程曲线,可以了解修饰残基的性质和数目以及修饰残基与蛋白质生物活性之间的关系等;确定必需基团的性质和数目:邹氏作图法(1962年邹承鲁),二、酶分子的化学修饰,1、金属离子置换修饰2、大分子结合修饰(共价/非共价)3、侧链基团修饰4、肽链有限水解修饰5、氨基酸置换修饰,1、金属离子置换修饰,把酶分子中的金属离子换成另一种金属离子,使酶的特性和功能发生改变的修饰方法。,-淀粉酶中的钙离子(Ca2+)

15、谷氨酸脱氢酶中的锌离子(Zn2+)过氧化氢酶分子中的亚铁离子(Fe2+)酰基氨基酸酶分子中的锌离子(Zn2+)超氧化物歧化酶分子中的铜、锌离子(Cu2+,Zn2+),酶的金属离子置换修饰,若从酶分子中除去其所含的金属离子,酶往往会丧失其催化活性。如果重新加入原有的金属离子,酶的催化活性可以恢复或者部分恢复。若用另一种金属离子进行置换,则可使酶呈现出不同的特性。有的可以使酶的活性降低甚至丧失,有的却可以使酶的活力提高或者增加酶的稳定性。,金属离子置换修饰的过程:,酶的分离纯化:首先将欲进行修饰酶经过分离纯化,除去杂质,获得具有一定纯度的酶液;除去原有金属离子:加入一定量的金属螯合剂(如乙二胺四乙

16、酸(EDTA)等)使酶分子中的金属离子与螯合剂形成螯合物,通过透析、超滤、分子筛层析等方法将金属螯合物从酶液中除去,酶往往成为无活性状态;加入置换离子:在去离子的酶液中加入一定量的另一种金属离子,酶蛋白与新加入的金属离子结合,除去多余的置换离子,就可以得到经过金属离子置换后的酶。注:金属离子置换修饰只适用于那些在分子结构中本来含有金属离子的酶;用于金属离子置换修饰的金属离子,一般都是二价金属离子。,2、大分子结合修饰,一、非共价修饰,二、共价修饰,一、非共价修饰,使用一些能与酶非共价地相互作用而又能有效地保护酶的一些添加物,既能通过氢键固定在酶分子表面,也能通过氢键有效地与外部水相连,从而保护

17、酶的活力。一类添加物通过调节酶的微环境来保护酶的活力,如多元醇、多糖、多聚氨基酸、多胺等;一类添加物通过分子之间相互作用排除表面区域内的水分子,从而增加其稳定性,如蛋白质。,二、共价修饰,用可溶性大分子通过共价键连接于酶分子的表面,形成一层覆盖层。用聚乙二醇修饰超氧物歧化酶,降低或消除酶的抗原性,提高了抗蛋白酶能力,延长了酶在体内的半衰期从而提高了酶药效。1分子核糖核酸酶与6.5分子的右旋糖酐结合,可以使酶活力提高到原有酶活力的2.25倍;1分子胰凝乳蛋白酶与11分子右旋糖酐结合,酶活力达到原有酶活力的5.1倍。,聚乙二醇,聚乙二醇是线性分子具有良好的生物相容性和水溶性,在体内无毒性、无残留、

18、无免疫原性,并可消除酶的抗原性,使其末端活化后可以与酶产生交联,因而,被广泛用于酶的修饰。,大分子共价修饰过程:,修饰剂的选择:根据酶分子的结构和修饰剂的特性选择适宜的水溶性大分子。如聚乙二醇(PEG)、右旋糖酐、蔗糖聚合物、葡聚糖、环状糊精、肝素、羧甲基纤维素、聚氨基酸等。修饰剂的活化:作为修饰剂中含有的基团往往不能直接与酶分子的基团进行反应而结合在一起,在使用之前一般需要经过活化,然后才可以与酶分子的某侧链基团进行反应。修饰:将带有活化基团的大分子修饰剂与经过分离纯化的酶液,以一定的比例混合,在一定的温度、pH值等条件下反应一段时间,使修饰剂的活化基团与酶分子的某侧链基团以共价键结合,对酶

19、分子进行修饰。分离:需要通过凝胶层析等方法进行分离,将具有不同修饰度的酶分子分开,从中获得具有较好修饰效果的修饰酶。,3、氨基酸残基侧链基团的化学修饰,采用一定的化学方法使酶蛋白的侧链基团发生改变,从而改变酶分子的特性和功能的修饰方法。酶蛋白的侧链基团指组成蛋白质的氨基酸残基上的功能团。主要包括氨基、羧基、巯基、胍基、酚基等。这些基团可以形成各种副键,对酶蛋白空间结构的形成和稳定有重要作用。侧链基团一旦改变将引起酶蛋白空间构象的改变,从而改变酶的特性和功能。用于研究各种基团在酶分子中的作用及其对酶的结构、特性和功能的影响。在研究酶的活性中心中的必需基团时经常采用。,氨基酸残基:,活性中心7种氨

20、基酸出现的频率最高:Lys、Asp、Glu、Cys、His、Tyr、Ser;根据氨基酸侧链R基的极性,20种氨基酸可分成4类:非极性R基氨基酸(共8种):Ala、Leu、Val、Ile、Phe、Try、Met、Pro;中性的极性R基氨基酸(共7种):Ser、Thr、Tyr、Cys、Asn、Gly、Gln;带正电荷的极性R基氨基酸(共3种):Lys、Arg、His;带负电荷的极性R基氨基酸(共2种):Asp、Glu。,催化活性/非催化活性基团的修饰,对非催化基团修饰可改变酶的动力学性质,改变酶对特殊底物的束缚能力。经常被修饰的残基有:亲核的Ser、Cys、Met、Thr、Lys、His亲电的Ty

21、r、Trp对催化活性基团可以通过选择性修饰侧链成分来实现氨基酸的取代。,讨论:酶的修饰反应的主要类型?,酰化反应烷基化反应氧化和还原反应芳香环取代反应,?,(1)酰化反应,化学修饰试剂有乙酰咪唑、二异丙基磷酰氟、酸酐磺酰氯、硫代三氟乙酸乙酯和O-甲基异脲等,在室温(2025)、pH值为4.59.0的条件下可与酶分子的某些侧链基团发生酰基化反应。作用于酶分子侧链基团有氨基、羟基、巯基以及酚基等。,(2)烷基化反应,饰试剂的特点常常是带有活泼的卤素原子,由于卤素原子的电负性,使烷基带有部分正电荷,很容易导致酶分子的亲核基团(例如-NH:、-SH等)发生烷基化。修饰试剂:2,4-二硝基氟苯、碘代乙酸

22、、碘代乙酰胺、苯甲酰卤代物和碘甲烷等。作用于分子的侧链基团有氨基、巯基、羧基、硫醚基和咪唑基等。,(3)氧化和还原反应,氧化性试剂有H202、N-溴代琥珀酰亚胺等。易受氧化作用的侧链基团有巯基、硫醚基、吲哚基、咪唑基以及酚基等。有些试剂具有很强的氧化性,往往容易使肽链断裂,因此在修饰反应中要控制好氧化条件。光敏剂存在下的光氧化是一种比较温和的氧化作用。值得提出的是连四硫酸钠或连四硫酸钾(tetrathionate)是一种温和的氧化剂,因此在化学修饰反应中常用来作为巯基可逆保护剂。还原修饰试剂有2一巯基乙醇、巯基乙酸和二硫苏糖醇(DTT)等。,(4)芳香环取代反应,酶分子氨基酸残基的酚羟基在3位

23、和5位上很容易发生亲电取代的碘化和硝化反应。四硝基甲烷(tetranitro-methane,TNM)可以作用于酪氨酸的酚羟基,形成3-硝基酪氨酸的衍生物,这种产物有特殊的光谱,可用于直接的定量测定。,羧基的化学修饰反应:,氨基的化学修饰反应:,巯基的化学修饰反应:,咪唑基的化学修饰反应:,胍基的化学修饰反应:,色氨酸吲哚基的化学修饰反应:,酚羟基的化学修饰反应:,(4)酶蛋白主链修饰(肽链有限水解修饰),利用酶分子主链的切断和连接,使酶分子的化学结构及其空间结构发生某些改变,从而改变酶的特性和功能的方法。酶蛋白主链修饰主要是靠酶切/酶原激活法。,a、胃蛋白酶原的激活,b、胰蛋白酶原(tryp

24、sinogen)的激活,c、胰凝乳蛋白酶原(chymotrypsinogen)的激活,氨基酸或核苷酸的置换修饰可以采用化学修饰方法.例如,Bender等成功地利用化学修饰法将枯草杆菌蛋白酶活性中心的丝氨酸转换为半胱氨酸,修饰后该酶失去对蛋白质和多肽的水解能力,却出现了催化硝基苯酯等底物水解的活性。但是化学修饰法难度大,成本高,专一性差,而且要对酶分子逐个进行修饰,操作复杂,难以工业化生产。现在常用的氨基酸置换修饰的方法是定点突变技术。定点突变(site directed mutagenesis)是20世纪80年代发展起来的一种基因操作技术。是指在DNA序列中的某一特定位点上进行碱基的改变从而获

25、得突变基因的操作技术,是蛋白质工程(Protein Engineering)和酶分子组成单位置换修饰中常用的技术。定点突变技术,为氨基酸或核苷酸的置换修饰提供了先进、可靠、行之有效的手段。,(5)氨基酸置换修饰,酶分子的定点突变,1、基因序列分析2、蛋白质结构分析3、酶活性中心分析4、引物设计进行基因定点突变5、酶基因克隆表达6、变异特性分析,4.4 酶修饰后的性质变化,热稳定性:一般来说,热稳定性有较大的提高。抗原性:比较公认的是PEG和人血清白蛋白在消除酶的抗原性上效果比较明显。各类失活因子的抵抗力:修饰酶对蛋白酶、抑制剂均有一定的抵抗能力,从而提高其稳定性。半衰期:一般在体内的半衰期得到

26、有效延长。由于酶分子经修饰后,增强对热、蛋白酶、抑制剂等的稳定性,从而延长了在体内的半衰期。最适pH:大部分酶经化学修饰后,酶的最适pH发生了变化,这种变化在应用研究上有时具有重要意义。修饰酶最适pH更接近于生理环境,在临床应用上有较大意义。Km的变化:大多数酶经修饰后,Vm没有明显变化,但有些酶经修饰后,Km值变大。,4.5 酶的定向进化,酶分子的合理设计(rational design)酶分子的定向进化(directed evolution),酶的合理设计,体外定向进化的意义:,理论上,蛋白质分子蕴藏着很大的进化潜力,很多功能有待于开发,这是酶的体外定向进化的基本先决条件。所谓酶的体外定向

27、进化,又称实验分子进化,属于蛋白质的非合理设计,它不需事先了解酶的空间结构和催化机制,通过人为地创造特殊的条件,模拟自然进化机制(随机突变、重组和自然选择),在体外改造酶基因,并定向选择出所需性质的突变酶。酶的体外定向进化技术极大地拓展了蛋白质工程学的研究和应用范围,特别是能够解决合理设计所不能解决的问题,为酶的结构与功能研究开辟了崭新的途径,并且正在工业、农业和医药等领域逐渐显示其生命力。,定向进化的原理,在待进化酶基因的PCR扩增反应中,利用Taq DNA聚合酶不具有3-5校对功能的性质,配合适当条件,以很低的比率向目的基因中随机引入突变,构建突变库,凭借定向的选择方法,选出所需性质的优化

28、酶(或蛋白质),从而排除其他突变体。定向进化的基本规则是“获取你所筛选的突变体”。定向进化=随机突变+选择。前者是人为引发的,后者虽相当于环境,但只作用于突变后的分子群,起着选择某一方向的进化而排除其他方向突变的作用,整个进化过程完全是在人为控制下进行的。,DNA改组和外显子改组,DNA改组(DNA shuffling),又称有性PCR(sexual PCR。该策略的目的是创造将亲本基因群中的突变尽可能组合的机会,导致更大的变异,最终获取最佳突变组合的酶。通过DNA改组,不仅可加速积累有益突变,而且可使酶的2个或更多的已优化性质合为一体。外显子改组(exon shuffling),类似于DNA

29、改组,两者都是在各自含突变的片段间进行交换,前者尤其适用于真核生物。在自然界中不同分子的内含子间发生同源重组,导致不同外显子的结合,是产生新蛋白质的有效途径之一。与DNA改组不同,外显子改组是靠同一种分子间内含子的同源性带动,而DNA改组不受任何限制,发生在整个基因片段上。,DNA改组原理,定向进化的选择策略,1、定向进化中,突变具有随机性,但通过选择特定方向的突变限定了进化趋势,加之控制实验条件,限定突变种类,降低突变率,缩小突变库的容量,这不仅减少了工作量,更重要的是加快了酶在某一方向的进化速度。2、通常筛选方法必须灵敏,至少与目的性质相关。另有一些其他的筛选方法,如加入能产生可见光信号的底物或利用绿色荧光蛋白的荧光性质等。,酶的体外定向进化应用实例,简答题:1、简要说明酶分子修饰的意义何在?2、酶分子修饰的方法有哪些?3、分析影响酶分子化学修饰的主要因素有哪些?,作业,

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