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1、第十章 氨基酸药物,第一节 氨基酸种类及理化性质,一、氨基酸组成及结构1、元素：C、H、O、N等2、通式：,3、氨基酸的一般物理性质,常见氨基酸均为无色结晶,其形状因构型而异溶解性：各种氨基酸在水中的溶解度差别很大，并能溶解于稀酸或稀碱中，但不能溶解于有机溶剂。通常酒精能把氨基酸从其溶液中沉淀析出。,(2)熔点：氨基酸的熔点极高，一般在200以上。(3)味感：其味随不同氨基酸有所不同，有的无味、有的为甜、有的味苦，谷氨酸的单钠盐有鲜味，是味精的主要成分。旋光性：除甘氨酸外，氨基酸都具有旋光性，能使偏振光平面向左或向右旋转，左旋者通常用（-）表示，右旋者用（+）表示。,(5)光吸收：构成蛋白质的
2、20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(220nm)均有光吸收。在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。,Tyr、Trp、Phe在近紫外光区的最大吸收峰（max）和摩尔消光系数,酪氨酸的max275nm，275=1.4x103;苯丙氨酸的max257nm，257=2.0 x102;色氨酸的max280nm，280=5.6x103;,4、化学通性：,-COOH：成盐、成酯、酰胺化、脱羧、酰氯化；-NH2：成盐、脱氨两性解离肽键,酪氨酸酚羟基：米伦反应、福林-达尼斯反应；精氨酸胍基:坂口反应色氨酸吲哚基：遇芳醛变红组氨酸咪唑基：pauly反应,二、分类
3、与命名,1、命名：2、分类：带电状况：酸性、中性、碱性；侧链结构：脂肪、芳香、杂环；侧链极性：极性、非极性；人体需求：必需、非必需。,第二节 氨基酸的生产方法,一、蛋白水解法：1、酸水解2、碱水解3、酶水解,1、酸水解,盐酸、硫酸 110-120 12-24h 缺点：氨基酸结构被破坏，污染环境,2、碱水解,氢氧化钠、氢氧化钡 100 6h 缺点:氨基酸结构被破坏，消旋,3、酶解,优点 缺点：水解不彻底，可用于生产肽、胨等,二、合成法：DL-蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸。三、酶法：利用微生物细胞或微生物产生的酶来制造氨基酸。传统的提取法、酶法和化学合成法由于前体物的成本高,工艺复杂,难以达到
4、工业化生产的目的。,四、发酵法,直接发酵法：野生菌株发酵、营养缺陷型突变株发酵、氨基酸结构类似物抗性突变株发酵 营养缺陷型兼抗性突变株发酵。,1、用野生株的方法,这是从自然界获得的分离菌株进行发酵生产的一种方法。典型的例子就是谷氨酸发酵。改变培养条件的发酵转换法中,有变化铵离子浓度、磷酸浓度，使谷氨酸转向谷氨酰胺和缬氨酸发酵,2、用营养缺陷变异株的方法,这一方法是诱变出菌体内氨基酸生物合成某步反应阻遏的营养缺陷型变异体，使生物合成在中途停止，不让最终产物起控制作用。这种方法中有用高丝氨酸缺陷株的赖氨酸发酵，有用精氨酸缺陷株的鸟氨酸发酵，还有用异亮氨酸缺陷株的脯氨酸发酵。,谷氨酸 N-乙酰 谷氨
5、酸激酶 N-乙酰-谷氨酰磷酸 鸟氨酸 瓜氨酸缺陷型菌株生产鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸缺陷型菌株生产瓜氨酸 精氨酸结构类似物抗性突变株 精氨酸 抗反馈调节突变株生产精氨酸,负反馈控制,3、结构类似物抗性突变株的方法,用一种与自己想获得的氨基酸结构相类似的化合物加入培养基内，使其发生控制作用，从而抑制微生物的生长。这样，就可以得到在这种培养基中能够生长的变异株，而这种变异株正是解除了调控机制的，能够生成过量的氨基酸。利用此方法发酵的有:苏氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、组氨酸和精氨酸。,谷氨酸 N-乙酰 谷氨酸激酶 N-乙酰-谷氨酰磷酸 鸟氨酸 瓜氨酸缺陷型菌株生产鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸缺陷型菌株生产瓜氨酸
6、精氨酸结构类似物抗性突变株 精氨酸 抗反馈调节突变株生产精氨酸,负反馈控制,4、体内及体外基因重组的方法,基因工程包括细胞内基因重组方法和试管内的体外基因重组方法。体内基因重组在应用上又称为杂交育种，主要方法包括：转化、转染、接合转移、转导和细胞融合等，这都是在细胞内暂时地产生染色体的局部二倍体，在两条DNA链之间引起两次以上的交叉，是遗传性重组现象。细胞内基因重组技术的缺点是，现在只在同种或有近缘关系的微生物之间进行并较难成功。,几种方法的比较,第三节 氨基酸的用途,1.食品工业：强化食品(赖氨酸，苏氨酸，色氨酸于小麦中)增鲜剂：谷氨酸单钠和天冬氨酸苯丙氨酸与天冬氨酸可用于制造低热量二肽甜味
7、剂(-天冬酰苯丙氨酸甲酯),此产品1981年获FDA批准,现在每年产量已达数万吨。,2.饲料工业：甲硫氨酸等必需氨基酸可用于制造动物饲料 3.医药工业：多种复合氨基酸制剂可通过输液治疗营养或代谢失调 苯丙氨酸与氮芥子气合成的苯丙氨酸氮芥子气对骨髓肿瘤治疗有效,且副作用低。4.化学工业：谷氨基钠作洗涤剂,丙氨酸制造丙氨酸纤维。,第四节 赖氨酸生产实例,一、概述,1、结构：2，6-二氨基己酸,2、存在形式：盐酸盐3、物理性质：相对分子质量：182.65 熔点：263 单斜晶系 比旋光度：+21 水中溶解度：53.6g/ml（0）口服半致死量（LD50）：4.0g/kg,二、赖氨酸发酵生产,斜面菌种
8、 种子培养 发酵 上柱 洗脱 浓缩精制盐 重结晶 粗盐,1、菌种：北京棒杆菌、钝齿棒杆菌；,2、种子扩大培养：斜面 一级种子 二级种子,3、发酵工艺及控制要点：流程：,压缩空气 斜面 淀粉水解糖油水分离器 摇瓶种子 配料 过滤器 种子罐 灭菌 发酵罐 提取分离 赖氨酸,培养基：,葡萄糖糖蜜玉米浆豆饼硫酸铵碳酸钙磷酸氢二钾硫酸镁味液生物素硫胺素铁锰pH,工艺条件：温度 pH 种龄、接种量 氧 生物素 硫酸铵 其他,第五节 赖氨酸的提取和精制,一、发酵液成分：1、氨基酸2、菌体3、培养基4、色素二、发酵液预处理：离心、沉淀,三、赖氨酸提取:离子交换法,1、柱子：强酸性阳离子交换树脂，pH2.0 弱酸性阳离子交换树脂，2、阳离子：H+：吸附力强 NH4+:选择性好，简化操作3、上柱：4、洗脱：氨水：氨水+氯化铵：氢氧化钠：,？,四、精制,1、浓缩与除氨：蒸发2、结晶3、重结晶,
