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1、1,医学免疫学第十三章 固有免疫与抗感染免疫,固有免疫,天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。抗感染第一道防线！,2,3,第一节 参与固有免疫的组分,（一）屏障结构,皮肤黏膜屏障 物理屏障作用 化学屏障作用 生物学屏障作用内部屏障 血-脑屏障 血-胎屏障,皮肤黏膜的屏障功能,4,血-脑屏障,血-胎屏障,5,（二）固有免疫效应分子,补体系统溶菌酶细胞因子抗菌肽 防御素：4种静电相互作用，膜通透性增高自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成具有致炎和趋化作用其他：氧自由基、NO、CRP等,6,（三）固有免疫效
2、应细胞,吞噬细胞(PMN、Mo/M)NK细胞DC固有免疫样淋巴细胞(T、NKT、B-1)肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞 上皮细胞及其附属成分,7,第二节 固有免疫识别机制与应答特点,（一）固有免疫的模式识别作用,8,病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP),1固有免疫的识别对象分子模式,为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、宿主机体没有的保守成分细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖G-细菌：LPSG+细菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、GlcNAc等为末端糖基的糖结构,9,损伤相关分子
3、模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等,10,2固有免疫的识别方式模式识别,模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或DAMP的分子。,11,Recognition molecules of the innate immune systemProtein Families Sites of Expression Examples LigandsC-type lec
4、tins Humoral Plasma Collectins(MBL,SP-A,SP-Microbial Carbohydrates D,CL-43,comglutinin)Cellular M，DC M C-type lectin,MMR,Terminal GalNAc,DEC-205,DC-SIGN Mannose NK NKR-P1,Ly-49,NKG2,Terminal GalNAc,CD94,CD69 GlcNAcLeucine-rich M，Mo，PMN CD14 LPS protein Mo，others Toll,TLR PGN,LTA,LPS,DNAScavenger M M
5、 scavenger receptors Microbial Polysaccharides receptors M subset Marco Baterial cell wellPentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharidesLipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides transferases Integrins M,DC,NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3bCCP M,Mo,B,PMN CR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRP PM
6、N PGRP-L、I、I、S peptidoglycanOthers Plasma C1q,C3 Ig,polysaccharides cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA,11,12,模式识别作用,固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作用。,C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等为末端糖基的糖结构富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其它糖脂清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分肽聚糖识别蛋白：肽聚糖,13,组合识别,14,TLR4识别LPS及其信号转导途径,15,数码识别,16,模式识别作用的本质 区别对宿主机体有
7、害或无害的物质,17,18,快速反应非特异性与泛特异性无细胞增值、分化及克隆扩增维持时间短且无免疫记忆,（二）固有免疫应答的特点,19,20,第三节 固有免疫的生物学意义,除抗感染、免疫自稳作用外启动获得性免疫应答影响免疫应答类型影响免疫应答强度影响免疫记忆影响阴性选择和自身耐受,21,(一)启动适应性免疫应答,免疫系统如何识别“自己”和“非己”一个免疫应答是如何启动的?克隆选择学说,22,Burnet(1953)的克隆选择学说,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答,23,？克隆选择学说受到挑战抗原刺
8、激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分抗原受体不能区别“自己”“非己”,24,APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予获得性免疫应答“自己”“非己”识别能力:抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制,25,模式识别受体与抗原受体的比较,Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition ReceptorsReceptors Fixed in genome;rea
9、rrangement Encoded in gene segments;not necessary rearrangement necessaryDistribution Nonclonal;all cells of a class Clonal;all cells of a class distinct identicalRecognition Conserved molecular pattern Details of molecular structureSelf-nonself Perfect;selected over evolutionary Imperfect;selected
10、in individual discrimination time somatic cellsAction time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectorsResponse Costimulatory molecules;cytokines Clonal expansion or anergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8)effector cytikines(IL-4,IFN-）,26,26,APC表面的模式识别受体,26,27,T细胞活化需要双信号,28,T细胞识
11、别抗原后的命运,29,缺乏第二信号使T细胞无能,30,30,APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子 LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、IC,31,自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性提示：免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用,32,固有免疫启动适应性免疫应答,33,免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！,34,（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型,
12、1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子3.Th1与Th2的分化,35,适应性免疫应答的类型,型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、TNF-、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导,36,36,固有免疫效应细胞表达的细胞因子,Cell sources Effector cytokine Effector responseMacrophages IL-12 Th1Macrophages IL-1
13、0 Th2NK cells IFN-Th1,IgG2(mouse)Mast cells，IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgENKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE,37,固有免疫决定适应性免疫应答类型,38,38,39,固有免疫决定适应性免疫应答类型,I型应答,II型应答,TH1TH0TH2,IL-12、IFN-IL-4、5、10,mIgG2a,hIgG1BIgE,mIgG1,hIgG4,TC1CD8+TTC2,40,（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度,CD19/CD21/CD81辅受体增
14、高B细胞对抗原刺激的敏感性B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值,40,41,（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受,B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成。补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。,42,长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm,43,?,44,第四节 获得性免疫的抗感染作用,（一）体液免疫的抗感染作用,抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、sIgA抑制微生物粘附抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢抗
15、体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、ADCC,45,（二）细胞免疫的抗感染作用,抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用 CD8+（CTL）细胞直接杀伤靶细胞对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用,第五节 各类病原体及其不同感染类型的免疫特征,急性感染（胞外菌感染）体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体+补体）、阻抑粘附（sIgA）慢性感染（胞内菌感染）细胞免疫为主：CD4+Th1毒血症（外毒素致病）体液免疫：抗毒素的中和作用,（一）抗细菌感染的免疫特征,46,47,（二）抗病毒感染的免疫特征,杀细胞性病毒感染 体液免疫为主：中和抗体的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用非杀细胞性病
16、毒感染 细胞免疫为主：Th1、CTL ADCC、IFN、sIgA起一定作用整合感染 无有效免疫机制,48,浅部真菌感染：不能刺激免疫应答深部真菌感染：抗体和细胞免疫的作用尚难以评价真菌毒素中毒：真菌毒素无免疫原性,（三）抗真菌感染的免疫特征,极为复杂。,（四）抗寄生虫免疫,49,50,小结,固有免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能。其特点是：有生俱来、无抗原特异性、多样性有限、无免疫记忆。固有免疫包括各种屏障作用、固有免疫细胞和分子，在感染早期即可起作用。模式识别受体（PRR）是一类可识别PAMP和/或DAMP的识别分子，其主要生物学功能为：调理作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎性信号转导、诱导凋亡等。固有免疫除抗感染外，还启动适应性免疫应答、影响其类型、强度、免疫记忆、阴性选择和自身耐受。针对不同病原体及其不同感染类型的免疫各有其特征。,50,51,思考题,何谓固有免疫？何谓适应性免疫？各包括那些成分？固有免疫与适应性免疫有何区别和联系？在抗感染免疫中，固有免疫与适应性免疫是如何相互配合、相互补充的？主要的固有免疫识别分子(模式识别受体)有哪些？各有何功能？何谓模式识别作用？它有什么免疫生物学意义？针对各类病原体及其不同感染类型的免疫各有何特征？,
