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1、制剂处方工艺变更研究及资料要求,苏 敏第三军医大学药学院,内容,一、制剂处方工艺变更研究及资料要求二、药品包装材料或容器变更的研究思路三、变更化学药品储存条件与有效期的要求四、药品规格的变更研究思路,变更的基本概念,变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，变更是上市后的变化 变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书等变化 变更有利于产品的质量控制,处方工艺变更的意义和目的,处方和工艺的再优化 提高药物的质量与稳定性 工艺的简单并更加易于质量控制,变更申请的技术分类,I类变更 属于微小变更，对产品安全性、有效性和
2、质量可控性基本不产生影响 II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响 III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响,处方工艺变更的技术要求,已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则,制剂处方及工艺变更研究总体思路,（一）制剂处方变更情况 1、变更辅料来源、型号、级别、规格 填充剂乳糖、淀粉来源变更 粘合剂羟丙甲纤维素型号变更 崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变更,变更前提条件
3、变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致,2、变更辅料种类 用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉,一种型号辅料代替另外同一型号辅料 如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究,变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,3、变更辅料用量 颗粒剂中增加或减
4、少蔗糖的用量 增加分散片或颗粒剂中矫味剂 增加片剂中崩解剂的用量 增加片剂润滑剂或助流剂的用量,变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,处方变更总体研究思路,1、研究工作宜根据以下方面综合进行 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 制剂的特性等,2、研究工作中重点关注 辅料的性质 变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,制剂的特性 对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量
5、、疗效和安全性造成的影响是不同的 对口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作,制剂生产工艺变更总体研究思路,制剂生产工艺变更 变更制剂生产设备 变更制剂生产工艺 变更制剂生产过程质量控制方法及限度 生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联,1、生产工艺和过程变更,增加生产过程质量控制方法或严格控制限度片剂、胶囊、栓剂印记变更普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂的形状、尺寸变更“I 类变更”,前提条件 药品生产工艺没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更
6、加严格 药物的溶出或释放行为没有变化,研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观 对至少一批样品变更前后药物溶出释放行为进行比较研究,2、生产设备变更,无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备改变半固体制剂生产中混合设备类型,“II类变更”,前提条件药品生产工艺没有根本性改变 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 变更后药品质量没有变化或
7、更加严格,研究验证工作1）说明变更的原因及具体变更情况。2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。3）对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致4）样品检验 5）对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较,生产过程变更（II类变更）,具体变更情况口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及速度等变更半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更、水相与油相混合过程的变更无菌制剂（1）取消生产中间过程的滤
8、过环节，只采用最终灭菌处理（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤 过材料或孔径不变）等 前提条件和验证研究工作 同生产设备II类变更,对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊的形状、尺寸发生变更，这类变更属于II类变更 变更的前提条件 变更前后药物溶出释放行为一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格,研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 对变更前后样品进行比较研究 对连续生产的三批样品按照现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂的外观,2、生产
9、工艺变更（III类变更）,具体变更情况 药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更,研究验证工作 1）说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2）对变更后生产工艺进行验证 无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。3）根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并
10、未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变,4）对三批样品按现行质量标准进行检验 5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验,3、变更的风险认识,处方或工艺的变更可能带来的风险 对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化 对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直
11、接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响,湿法制粒高速搅拌制粒：干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥（箱式或流化床干燥）整粒 干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片流化床制粒：流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片,直接压片 药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料，压片得到 处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究,4、变更过程中口服制剂生物利用度,基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）,普通口服固体制剂 原
12、料药属于高溶解性，低通透性 体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程 药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法,原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程 溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较 可选择水、0.1M盐酸溶液及缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行,缓释、控释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、0
13、.1M 盐酸溶液、pH4.5或pH6.8的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法 0.1M盐酸溶液（2h）pH4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 如，转篮法.转速可选择50、100、150r/min,相似因子f2的计算 f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100 n:取样时间点（n3）Rt:变更前制剂药物溶出/释放平均百分数 Tt:变更后制剂药物溶出/释放平均百分数 当f2值在50-100范围，可以认为两条溶出/释放曲线相似,免除生物等效性试验的条件（FDA基本要求）
14、快速溶出 保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤 高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出,进而影响体内药物吸收 高渗透性 保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收,三、相关变更的技术要求以及资料要求,片剂的处方和工艺变更 片剂的处方变更主要包括：崩解剂用量的变化：淀粉6%(w/w),其他为2%(w/w)润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%(w/w),其他2%(w/w)片剂填充剂：10%(w/w)粘合剂用量变化：制粒溶液组成不变，用量变更10%(w/w),验证和技术资料要求 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用 处方变更可能引起的制备工艺的变
15、化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化 在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致,如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性 需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性,口服固体制剂工艺变更 粉碎工艺的变化 混合工艺的变化 制粒工艺的变更 压片工艺的变化 包衣工艺的变化,对于口服固体制剂的工艺变化 首先应说明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响 证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动
16、性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响,在工艺研究中需要证明新工艺对产品质量的影响，证明变更工艺后对产品的质量不会降低（对于片剂，其溶出度、有关物质、含量均匀性等）在工艺验证中，应针对变更工艺的具体情况，提供工艺优化参数、过程控制参数,在质量研究中，对变更前后的产品进行质量对比研究，重点考察溶出释放度，有关物质，含量等的变化情况 在稳定性实验中，对变更前后的产品进行对比研究，实验数据证明，工艺的变更不影响产品的稳定性,注射剂处方工艺变更的技术要求,注射剂处方工艺变更研究的目的-用研究和验证结果说明拟进行的处方工艺变更对产 品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不产生 负面的影
17、响分析评估拟进行的处方工艺的变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响,针对这种变更（包括关联变更）可能产生的影响进行相应 的研究和验证-对产品质量的影响-变更前后质量对比研究（内容、方法、针对性）-对无菌保证水平的影响-比较无菌保证水平并进行无菌工艺验证-对产品安全性、有效性的影响-进行局部安全性研究、进行临床研究,全面评估处方工艺变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性可能产生的影响，并针对这种变更可能产生的影响进行研究与验证，确保变更后产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不降低将针对变更进行的相关研究过程及结果（结论）作为申报资料进行申报,注射剂处方变更研究的技术
18、要求,处方变更包括：变更辅料种类变更辅料用量变更辅料来源、型号或级别变更原料药来源,（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、支架剂抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等变更辅料种类包括：增加、替换或删除处方中一种或几种辅料辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作,辅料选用的原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少（3）应尽可能采用常用的注射用辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检
19、验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号，或进口注册证,注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准的辅料：可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据；必要时还应进行相关的安全性试验研究 新辅料、首次用于注射途径的辅料：应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性,辅料用量变更包括处方中一种或几种辅料的用量增加或减少如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围 一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响如辅料用量减少，则应关注其
20、对产品质量、特别是产品的有效期等的影响,辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性（吸收的影响）需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求,辅料来源、型号或级别变更辅料来源的变更是指变更辅料的生产商 注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别 评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化,不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究,原料药
21、来源变更首先应符合注射要求(注射用/非注射用)不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技术人员情况等可能不同，会对原料药的质量产生影响 一般要进行比较全面的质量控制验证工作，更要关注研究的针对性,注射剂处方变更可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更企业要深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响,注射剂工艺变更研究的技术要求,注射剂生产工艺一般包括：配制（浓配法、稀配法）、溶解、混合、除热原、滤过、灌装、灭菌或冻干等步骤注射剂生产工艺发生变更后，需根据生产工艺的变更是否涉及药品生产的关键环节
22、或重要参数，评估变更对产品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响,注射剂生产工艺变更一般包括：变更生产设备药品生产过程变更增加生产过程质量控制方法或严格控制限度,变更生产设备,1简单的设备变更 如运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备2复杂的设备变更如：（1）不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备（2）在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备（3）变更除菌过滤器的滤材种类或孔径（4）使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总生产时间不同等,上述第（1）（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要
23、进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求，需进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响,药品生产过程变更,1药品生产过程或生产工艺发生了重大变化如：（1）变更灭菌工艺-除菌过滤改为最终灭菌-残存概率改为过度杀灭-冻干工艺改为无菌分装（2）除菌工艺过程的变更-增加除菌过滤步骤-变更滤过参数（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等（3）变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且超过原验证范畴,上述变更对药品的杂质水平、质量标准、安全有效性可能会产生显著的影响如灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高、时间延长）可能产生新的杂质导致安全性担忧工艺变更应充分考虑对产品质量
24、的影响，保证临床使用安全,工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，并应进行灭菌工艺验证,注射剂灭菌工艺选择的原则：（1）大容量注射剂应采用最终灭菌工艺首选过度杀灭法（F012），如产品不能耐受过度杀灭，可考虑采用残存概率法(8F012)，SAL大于6采用F0值小于8的灭菌工艺，原则上不予认可如产品不能耐受最终灭菌工艺，应优化处方工艺，以改善制剂的耐热性如通过优化处方工艺确实无法耐受最终灭菌工艺，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂,（2）冻干粉针剂、无菌原料药直接分装，采用符合相关GMP条件的无菌生产工
25、艺，SAL大于3（3）小容量注射剂，原则上与大容量注射剂相同首选最终灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂如有充分的依据证明不能采用最终灭菌工艺，且为临床必需的品种，可考虑采用无菌生产工艺对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为最终灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂对确实无法采用最终灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺,确保灭菌可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的验证资料部分验证工作可结合生产线验证一并进行最终灭菌工艺验证：灭菌前微生物污染水平测定（污染菌及耐热性D值）热分布试验（空载热分布、装载热分布）热穿透试验微生物挑战试验（所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战）,无
26、菌生产工艺的验证(小容量注射剂和粉针剂):包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性验证-设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的内容-培养基模拟灌装试验是对设备、环境及人员操作的一种系统验证 培养基模拟灌装试验-模拟最差条件，最少在线灌装三批，每瓶产品均应进行无菌检查-除菌过滤系统适应性验证包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试,无菌分装工艺的验证包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验-无菌原料药，需关注精制、干燥、包装应在百级环境下进行-无菌辅料的要求同无菌原料药,其他变化变更配制方法（浓配法、稀配法）、溶解步骤、混合、冻干参数等 这部分工艺改变可能对杂质、稳定性、质量标准产生影响，需仔细分析变更的程度，进行相应的研究,注射剂处方工艺变更申报资料要求,药品注册管理办法要求国食药监注20087号要求国食药监办2007504号,申报资料生产工艺变更研究与验证内容的完整体现生产工艺变更技术评价的重要试验依据批准前检查、现场核查等监管的档案依据,处方工艺变更研究与验证资料的格式和内容 简述处方工艺变更的理由分析处方工艺变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性的影响针对变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性的影响进行的研究与验证工作进行研究与验证试验的过程及结果结论,谢谢！欢迎交流！,Email&,
