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1、围术期多模式镇痛,多模式镇痛的概念是在十余年前被引入的其原来是通过使用不同种类镇痛药物的累加或协同作用，取得满意的镇痛效果。这样可以使药物的用量减少，从而降低围术期任一镇痛药物不良反应发生率。在ASA2009上，美国芝加哥Rush大学医学中心Buvanendran教授就围术期多模式镇痛的相关进展，进行了总结性报告，以下是其演讲的主要内容。,什么是多模式镇痛多模式镇痛常用药物,什么是多模式镇痛,多模式镇痛通过联合应用不同作用机制的镇痛药物，并利用其累加和协同作用，降低单个药物的使用剂量，从而降低不良事件发生率。由于手术引发了复杂的内分泌和神经应答，因此围术期须实行均衡的疼痛管理方案。多模式镇痛的
2、基础之一是联合应用局部麻醉和镇痛药物，阻止疼痛从手术部位向脊髓的神经传导，从而减少脊髓敏化。,多模式镇痛常用药物,多模式镇痛,局部麻醉药,-2激动剂,非甾体类抗炎药,对乙酰氨基酚,-2配体,NMDA受体拮抗剂,局部麻醉药,局部麻醉药应用于临床已有数十年历史，其安全性已被充分研究。局部麻醉药可经不同路径给药，进行围术期疼痛管理:伤口浸润 周围神经阻滞 硬膜外阻滞,伤口浸润,切口前将局麻药浸入皮肤和皮下组织可能是最简单的镇痛方式。此操作安全，几乎没有副作用，中毒风险也很低。尽管局部伤口浸润麻醉的益处早有记载，但关于何时给药的争论却一直存在。Moiniche比较了不同术式切口前后浸润的镇痛效果，结果
3、显示，二者效果并无显著差异。Ong的研究发现，首次镇痛时先行局部浸润可节约镇痛成本和时间，但与切口后浸润相比并不能减轻疼痛程度。现有数据尚不能阐明局部伤口麻醉浸润是否能产生长效作用。,随着近来非电气一次性浸润泵技术的进步，连续局部麻醉浸润技术在住院及门诊骨科手术病人中的应用越来越广泛。有研究显示术后48小时连续浸润丁哌卡因可减少停用浸润泵后数天内的疼痛程度和阿片类药物的用量。与之前研究结果不同的是，在全膝关节成形术后，连续浸润丁哌卡因并未呈现疼痛管理的效果。研究者们认为，膝关节引流导致的药物丢失可能超过关节内浸润药量的25%，这就是全膝关节成形术后该技术镇痛效果减低的原因。,其他关于局部麻醉浸
4、润的争论包括感染和软骨细胞毒性的可能性。因此，在将这一技术广泛应用于骨科术后的疼痛管理之前，仍需要进行更大规模的人体试验，以证明浸润泵的效果和安全性（软骨细胞毒性和局部感染）。,周围神经阻滞,对许多骨科手术而言，周围神经阻滞是术后镇痛的有效措施。基于最近的研究，连续周围镇痛技术的镇痛效果好，阿片类药物的用量小，并且阿片类药物相关的副作用（恶心、呕吐、镇静、瘙痒）少。但目前的随机试验规模小且异源性强，因此要总结出最佳个体麻醉方案就变得更为困难。,目前证据不足以证明连续周围镇痛技术对远期功能恢复转归的作用。一项最近的试验证明，与门诊骨科术后患者自控吗啡给药相比，连续周围神经镇痛更能改善患者的功能恢
5、复和日常活动能力，理疗期间的疼痛评分和患者满意度也有所改善。与骨科术后单独使用基础输注局部麻醉相比，这一技术提供了更为理想的镇痛效果。,硬膜外阻滞,除了给予主观安抚外，医师还要阻止由创伤导致的疼痛传入，以及钝化术后植物神经和躯体神经对疼痛的反射应答。在钝化术后应激反应方面，硬膜外镇痛要优于周围神经阻滞或患者自控镇痛。,研究显示，脊髓或硬膜外麻醉与镇痛可降低术后致残和深静脉血栓的风险，但对其他术后并发症或1年死亡率无明显影响。另外对髋关节骨折高危患者在术前应激状态下早期使用硬膜外镇痛的作用，与传统镇痛相比，早期使用连续硬膜外镇痛可降低不良心脏事件发生。而不幸的是，抗凝治疗是硬膜外麻醉与镇痛的禁忌
6、症。出于这个原因，许多医疗机构在手术中应用局部镇痛技术作为替代。,NMDA受体拮抗剂,氯胺酮 氯胺酮是一种众所周知的全麻药物及镇痛药物。随着NMDA受体与伤害感受性疼痛传导和中枢敏化间的关系被发现，利用氯胺酮的非竞争性NMDA受体拮抗剂作用，使其成为潜在的抗痛觉过敏药物。尽管大剂量（2mg/kg）氯胺酮可能引发精神病性症状（过度镇静、认知功能障碍、幻觉、噩梦），而亚麻醉或低剂量（1mg/kg）氯胺酮已被证明具有显著镇定作用，而无上述副作用。此外，尚无证据证明低剂量氯胺酮会产生呼吸、心血管功能、恶心、呕吐、尿潴留以及便秘和（或）术后无力性延长性肠梗阻等方面的副作用。,最近研究表明，单独肌注、经静
7、脉或经皮下给予低剂量氯胺酮可减轻疼痛。尚无证据支持经皮下给予低剂量氯胺酮单一药物可实现术后镇痛。越来越多的证据表明低剂量氯胺酮作为阿片类药物、局麻药物和其他镇痛药物的过渡药物时，可能在术后疼痛管理中起到重要作用。在用局麻药物进行伤口浸润时加入氯胺酮可通过外周机制改善镇痛效果。,右美沙芬右美沙芬在1958年经FDA批准作为一种非处方药出售，用以镇咳。尽管右美沙芬与氯胺酮相似，是一种开放通道阻滞剂，但他产生的精神病性副作用更少。静脉注射0.5mg/kg右美沙芬的抗痛觉过敏作用已被证实。有报道称，腹腔镜行胆囊切除术前肌注右美沙芬、骨肿瘤患者术前口服并且术后持续服用2天右美沙芬，可将术后皮下镇痛药物剂
8、量减低。然而，膝关节术后口服大剂量右美沙芬仅能稍微减低吗啡的用量（29%），并且不能降低术后疼痛水平。,一项关于围术期使用右美沙芬对术后疼痛影响的研究表明，该药物可作为一种向阿片类镇痛药安全过渡的药物，但所得结果并不一致，它目前还未能作为术后疼痛管理的推荐药物。由于该药物的安全性被证实，故进一步证实其作用的临床试验亟待实施。,镁,与氯胺酮和右美沙芬相似，镁离子可阻断NMDA通道。有研究显示，围术期高剂量静脉注射硫酸镁，可降低术后吗啡用量，但未能减低术后疼痛评分。静脉注射镁（3-3.5g）可以作为术后镇痛的过渡药物，但其精确用量需要进一步确定。最近，一项静脉镁注射剂量的研究显示，在诱导前给予40
9、mg/kg/小时继续输注，可降低围术期镇痛药物用量，而不引发任何血流动力学后果。更大剂量可减缓心率。然而，由于人体内镁离子穿透血脑屏障能力较差，因此尚不清楚其在中枢神经系统内的治疗作用，是否与NMDA拮抗相关。,-2肾上腺能激动剂,除阿片系统外，-2肾上腺能激活代表着中枢神经系统的另一内在疼痛控制网络。-2肾上腺能受体存在于大鼠和人类的背角胶质中，而-2肾上腺能药物主要在此发挥作用而阻滞躯体疼痛。这一受体系统也存在于大脑中，并可发挥镇静作用。-2肾上腺能激动剂的心血管抑制作用可发生在脊髓和大脑水平。这些镇定和交感抑制的副作用使-2肾上腺能激动剂仅能作为镇痛药物的佐剂。,可乐定该药物最初被用于控
10、制血压和心率，但其具有抗感受伤害的作用。可乐定在中枢神经系统与-2肾上腺能受体结合，它也与大脑中的咪唑受体结合。最近有猜想认为，可乐定与脊髓中的-2肾上腺能受体作用，刺激乙酰胆碱的释放，后者作用于毒蕈碱和烟碱亚型受体并减弱术后疼痛。可乐定作为减弱术后疼痛的佐药，可经不同途径给药：经口、经静脉、透皮贴等。口服可乐定作为术前用药不能延长接受根治性前列腺切除患者鞘内吗啡的镇痛作用。产妇麻醉前口服可乐定可降低术后2天PCA吗啡，但并不能改善VAS评分。接受开腹子宫全切术患者术前及术后24小时口服可乐定可降低术后疼痛评分，尽管PCA吗啡并未减量，但患者睡的更好。,抗惊厥药,尽管抗惊厥药物作为慢性疼痛治疗
11、的佐药已被使用多年，直到最近它才被作为术后疼痛管理的佐药药物接受检测。值得关注的是，一种阻滞电压敏感性钙离子通道2亚单位的抗惊厥药物，被证明在术后疼痛管理中有效。,加巴喷丁,加巴喷丁最初被作为一种GABA类似物合成，而其实际作用机制被证明是某钙离子通道2亚单位的拮抗剂。半衰期约为5-7小时。它被广泛用于慢性疼痛管理中的佐药，但由于其镇静的副作用，其用量经常受限。加巴喷丁全身用药动物试验中可降低术后痛觉过敏。术前或切口后给予肾切除供者600mg加巴喷丁，可减少术后芬太尼用量并降低疼痛评分，但切口前、后给予加巴喷丁无显著差异，因此优先给药的作用并不显著。腰椎椎板切除术或椎间盘切除术前给予患者800
12、mg加巴喷丁不能降低术后PCA吗啡用量。,术前给予1200mg加巴喷丁可减低术后抗焦虑药用量、术后疼痛评分和阿片类药物用量，并可改善ACL术后48小时活动能力。术后运动引起的疼痛与临床治疗密切相关，因为大手术后早期活动可提早康复和出院时间，从而可能改善远期转归。加巴喷丁与COX-2抑制剂合用已被证明可以改善术后运动引发的疼痛和子宫全切术后48小时PCA吗啡消耗量。1200mg加巴喷丁作为向阿片类药物的过渡降低疼痛评分和术后24小时阿片类药物用量。当加巴喷丁用量1200mg时，可以观察到类似的疼痛评分降低的结果，但阿片类药物用量的减少就不那么显著了。,此外，加巴喷丁会增加镇静的风险，但会减少阿片
13、类相关副作用（如呕吐、瘙痒等）的发生。被用作术后疼痛管理的过渡药物，观察到了术后疼痛评分的降低，同时也观察到了镇静发生率的轻微升高。因此将加巴喷丁用作术后多模式镇痛的一部分是肯定收益的。经腹切除子宫后，在围术期给予加巴喷丁被证实可降低术后1月的疼痛评分，并可因此降低由手术发展来的慢性疼痛综合征。围术期使用电压敏感性钙离子通道2亚单位拮抗剂，预防远期疼痛现象的机制仍需进一步研究，之后它才可以作为治疗标准被接受。然而，在等待这些远期临床研究的同时，术后慢性疼痛的高危患者（如接受截肢术的患者）可能会从围术期使用加巴喷丁中受益。,普加巴林,普加巴林也与脊髓中的电压敏感性钙离子通道2亚单位结合。与加巴喷
14、丁一样，它也用于癫痫和神经病理性疼痛的治疗。普加巴林比加巴喷丁药效更大，在较低剂量就有疗效，因而其副作用较小。全身应用普加巴林可在术后疼痛的动物模型中降低痛觉过敏。普加巴林的一个临床优点在于，与大剂量加巴喷丁才可获得血浆饱和效应相比，其生物获得性和药物动力学直线均更高。关于普加巴林的研究有，Freedman的75mg普加巴林可降低丰乳术后阿片类药物用量的70%，Agarwal的150mg普加巴林减低腹腔镜胆囊切除术后患者芬太尼用量，Mathisen的300mg普加巴林减低髋关节成形术后患者50%的阿片类药物用量，Jokela的600mg普加巴林降低腹腔镜全子宫切除术后阿片类药物用量等。,然而，
15、仍有3项前瞻性随机试验表明，围术期使用普加巴林对镇痛并无益处。总而言之，当将普加巴林用作多模式镇痛药物之一时，对一些术式而言，有临床研究表明其具有近期及远期受益，而对其他术式则无受益。,非甾体类抗炎药与对乙酰氨基酚,包括PGE2在内的前列腺素可在受伤部位降低痛阈，从而导致中枢敏化和周围未损伤组织痛阈降低。NSAID作用的主要部位在外周，虽然近期有研究表明环氧合酶（COX）-2的中枢抑制作用在调解伤害感受中也起到了重要作用。NSAID在脊髓和周围神经中抑制前列腺索的合成，因此减弱术后创伤所致的痛觉过敏。在小手术后，NSAID作为单独使用的镇痛药物十分有用，并可能在大手术后具有节省阿片类药物用量的
16、作用。出于对阿片类相关副作用的顾虑，NSAID的应用越来越广泛。所有NSAID的镇痛作用都有天花板效应，但其副作用却没有天花板效应。目前推荐的是将NSAID用于围术期多模式镇痛。最近的围术期急性疼痛管理操作指南特别强调“除非有禁忌症，否则所有患者均应连续给予NSAID、昔布类药物或对乙酰氨基酚”。,对乙酰氨基酚是一种对氨基苯酚的衍生物，它与阿司匹林类似，具有镇痛和退热作用。目前对对乙酰氨基酚作用机制的了解十分有限。最近的证据提示，它可能选择性地抑制中枢神经系统前列腺素的合成，却不抑制周围神经系统内前列腺索的合成。对乙酰氨基酚通过COX-3受体起作用的理论最近被推翻。此外，有证据显示，血清素激活
17、机制参与了对乙酰氨基酚抗伤害感受的作用。分析研究发现，术后应用对乙酰氨基酚进行疼痛管理，可在最初24小时内减少20%的吗啡用量（9mg)，但不能减少吗啡相关副作用发生率。对乙酰氨基酚因其副作用少，故被认为可能在高危患者中被用作NSAID的替代药物。此外，将对乙酰氨基酚与NSAID或COX-2抑制剂合用可能更为合适，因为这两种镇痛药可能通过累加或协同作用改善镇痛效果。,最近的研究调查了将对乙酰氨基酚、NSAID或COX-2抑制剂等多模式镇痛药物与患者自控镇痛（PCA）吗啡合用是否更有益处。结果显示，所有镇痛药物均有减少阿片类药物的作用。然而，阿片类药物用量的减低并不会相应导致阿片类相关副作用减少
18、。NSAID的使用与减少术后恶心、呕吐和镇静相关。然而，COX-2抑制剂或对乙酰氨基酚与安慰剂相比，不能减少阿片类相关不良事件的发生。关于COX-2抑制剂与传统NSAID在术后疼痛管理方面的比较，无论大手术或是小手术，这两种药物的镇痛效果相同。由于COX-2抑制剂胃肠副作用小，并且没有抗血小板活性，因此可以被安全用于手术患者，而不会有传统NSAID所致的围术期出血的额外风险。,临床医师目前面临的问题是，COX-2 抑制剂相关的心脏病风险的升高是否为这一亚型药物所特有，还是为所有NSAID药物所共有。FDA发布了一系列针对所有NSAID可行的调整方案，其中包括1个“黑框”警告，用以警示包括塞来昔布在内的所有NSAID都可能增加心血管事件和胃肠道出血的风险。因此，当使用NSAID进行疼痛管理时，必须是最低有效剂量和最短用药时间。不可给高危患者处方此药。仍需进行更大规模的前瞻性研究，以证实将此类药物用作急性疼痛多模式镇痛药物时，其心血管安全性及其对临床和经济学转归的影响。,此外，不同的手术术式可能引发不同的疼痛应答，因此应根据术式制定镇痛方案，而不是对所有术式实行同样的镇痛方案。,
