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1、抗菌药物的临床应用进展,解放军总医院呼吸科刘 又 宁,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9头孢菌素类 31.9青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,青 霉 素 类,天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素),头 孢 菌 素 类,第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗),非典型-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)单环类(氨曲南)头霉素类(如头孢美唑)碳青霉烯类(如亚胺培南)头孢烯类(如氟氧头孢),-内酰胺环结构图(1),青霉素主核6-
2、氨基青霉烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺环结构图(2),头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,-内酰胺抗生素对抗-内酰胺酶的水解作用的途径,提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对-内酰胺酶高度稳定，一般不被-内酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗生素；将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为-内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中，-内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。,三种
3、酶抑制剂对不同类型-内酰胺酶抑制能力比较（2）,注：1.IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度 2.数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则,应当强调指出的是，不是任意一种-内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:-1.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;-2.两药的药代
4、动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途 径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了 二药伍用制成合剂的价值。,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对
5、第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等对产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性（MIC）还比较满意，而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。我们的MIC实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合
6、制剂的用量仍然可能有效。,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药,AmpC-内酰胺酶,AmpC-内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为：1.质粒型AmpC-内酰胺酶 2.染色体型AmpC-内酰胺酶根据其表达水平是否能被-内酰胺抗生素等诱导可分为：1.诱导性AmpC-内酰胺酶 2.非诱导性AmpC-内酰胺酶,染色体型AmpC-内酰胺酶,诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸
7、橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中,质粒型AmpC-内酰胺酶,除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC-内酰胺酶的表达水平不受-内酰胺抗生素等因素的影响,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders
8、WEJr，J Infect Dis，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,-内酰胺抗生素对诱导性AmpC酶的诱导能力,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,喹诺酮类药物,喹诺酮类药物的长处,如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星，其中绝大多数国内已能生产。,应用喹诺酮药物应注
9、意的问题,喹诺酮类药物虽有口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应，抗菌谱广，组织细胞穿透力强等许多优点，但也有以下不足。（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,应用喹诺酮药物应注意的问题,（4）一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3
10、%，1993年迅速上升到34%，而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。,喹诺酮的传统分类,喹诺酮的新分类方法,90年代以后开发的喹诺酮类药物,新喹诺酮类药物的特点,在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强。比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社会获得
11、性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而表中列举的药物大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,大环内酯类抗生素,抗菌活性与药动学特点：,目前应用的大环内酯类药物，其抗菌活性范围主要在于G+球菌、G-球菌、G+杆菌及支原体、衣原体、军团菌等，除个别新的品种外，一般对G-杆菌无效。以红霉素为代表的传统药物，因其消化道副作用较大，病人顺应性差，临床应用受到限制。但此类药物组织穿透能力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血浆浓度不高的缺
12、点；并且，细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体。,大环内酯类抗生素的分类（1）,分 类 代表性药物 外 文 名 红霉素 rythromycin 甲基红霉素 clarithromycin14员大环内酯 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素 flurithromycyn 地红霉素 dirithromycin15员环大环内酯 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin,大环内酯类抗生素的分类,分 类 代表性药物 外 文 名 白霉素类 吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素类 交沙霉素 jlsamycin 麦迪霉素类 麦
13、迪霉素 midecamycin16员环大环内酯 醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素类 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 蔷薇霉素类 罗沙米星 rosamycin,新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较,几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比,新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位,新的大环内酯类药物的代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增加，口服吸收好，同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生，提高了病人的顺应性。某些品种，如阿齐霉素，对呼吸系感染的重要致病菌G-杆菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。,院外呼吸道感染致病原组成（%）,其他
14、应用领域,近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。,抗菌药物投药间隔的新观点,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系,时间（小时）,细菌数（Log10CFU/ML）,浓
15、度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系,时间（小时）,CONTROL 0.5MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC,细菌数(Log10CFU/ML),时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,抗感染药物的局限性,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种越多，抗菌活性越强，细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。,因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLS在10年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的-内酰胺酶TEM一样普遍。,
