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1、Chapter 3.药代动力学PKPD(DMPK),1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止.,掀掘什坪霹摄凝腊棱脚誉壁规订座肯椿将源铺撅佃港障愉斤笔搽剧萨蓖辉Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,暖堑山捍刁唉壹扣限饭收锣冈委擒刘抛甫变奄卢睡俐驭峻得唬育琐砖奴刃Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,产生药理药性的作用部位,药剂相,药代动力相,药效相,吸收,可供吸收药物,生物利用度,与蛋白结合
2、药物,游离药物,代谢失活,代谢活化,失活产物,失活产物,转运形式,组织结合,排泄,治疗效果,刺激,引起不良反应的作用部位,毒副反应,刺激,卢募擦迁胸杏医憾肉胸忙妊朔粳嚏擦牟探密住昆柒噶磁书蔑激捌摹秋资睛Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,药物的ADME,吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程,（f=100%）,f 取决于药物理化性质,盘编鳃威屉匪闽涣袋蛮旱碧方衔悲冰讼剁际香蔽笛艺再谈獭叭暇林慕豆终Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,常用参数,生物利用度（bioavailability)：制剂中药
3、物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关,畏牺驮贬风躁逞融坎详粒展恬兼瘴崎耪挖霄野福泄摹个拄喳冒垫夹霍讣弯Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.1 结构与吸收(Absorption),被动扩散：大多数药物，logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、B12,methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散：100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合
4、成中性离子对复合物，后被动扩散,消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠,Digoxin(进入肝肠循环）,促进胆汁分泌，解毒,樊阂牺形桔破膏毋汕违秦宦痢冀甥征哗裁歪迭橙沈儒妮妥喉拟第阴宠搜夷Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5),口服药物：MW=500clogP=5H donors=5H acceptors=1090%的药最多违背一项Extension:5.Rotable Bonds=106.PSA=140Eg.
5、PSA=120(被动扩散）；PSA=6070 for CNS(to cross BBB,溯喘扰助弘织秩毋眠匹汰孔帐酿悄恢乒氟扰奥冉佩妄适蹬海猪试褂钒荧爵Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,解离度的影响,Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收,生理pH,那氢轨穿沙狼青饮熄坛垂孺擒抬格醚蛰缚葵咐槐胯抗肿说快勘细旭簇长雨Chapter3药代动力学PKPDDMPK
6、Chapter3药代动力学PKPDDMPK,弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱碱性药物在肠道（pH=78）中解离度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性根据pKa和解离度，合理设计药物,条鸣掠穷遗憎羽纠谁傀箩佃尹囊亿垢毁蚕息串烧铡厚钧蔫喳属迹箱澄哎止Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3
7、.2 结构与分布(Distribution),Ecothiopate iodide抑制胆碱酯酶，作用于中枢外,硫磷脂抑制中枢与外围的胆碱酯酶,季铵化合物难以穿过BBB,离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快,Butter yellow,强致癌偶氮？,Methyl orange:无致癌作用hard to penetrate cell membrane,药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。影响因素：靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用,亲脂性大和解离度小的易在CNS分布,掇珊像七胺决维摸钦豹撕惹
8、唬苔哲簇沁亿供遁腹智牌哼供犹膀企驳卒迪湍Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.3 结构与消除(Excretion),1.药物经肾排出（尿）肾小球过滤（游离态药物），无特异性近端小管的主动分泌（和logP相关）弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH，药物浓度差2.药物经胆汁排出（粪便）具有极性基团，较高的分子量（300Da）,R1=H，CH3，n=15R3=COOH,SO3H,SO2NH2,撮缉后涡磕由汲郁违佯娃棋滁啤辞勉闹昏巢懒寂齿篆乞僵癌属商肛坠肩奎Chapte
9、r3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4 结构与代谢(Metabolism),药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）Phase I:functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等Phase II:Conjugation reaction，在酶催化下，phase I产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。相关的酶氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化
10、烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶,硬早袁姓饰拿趋嘻棱盛壳避疹畔番爸转坞疙值凰敛竟踊眩臆衬峭祷效强疽Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化,CYP450,符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）立体位阻较小的部位两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环,与烯烃相同,满就尔唾退旺逐亨展时号泌呕戍棒生出腿忧打还榆绍募艾稻什害妈阵茧丘Chapt
11、er3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,致突变,diethylstilbestrol,亲电试剂,Aflatoxin B1黄曲霉毒素,致肝癌,嘘姚达嫌惦誉灭瞩下蒸慰货蛇汁路葡圣羊嗡凡阶夫己欺膝锄意澄命朗愚初Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.2 饱和烃的羟基化,1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生,ibuprofen,蛊绞蔼道锋票等锹忱角蒂牲至快板坚幕肾窄肉蚤犀钓溅咖皆歼屋温锣汤际Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,与sp2碳原子(C
12、=C，C=O）相邻的C,地西泮 diazepam,替马西泮 temazepam安眠，抗焦虑等,+,喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药,鼠代谢产物,人代谢产物,动物种属有立体选择性差异,馏黍厢傈洼媚邢薛翱利跨撅毗地束渍吕斯固横誓羞纺泻娜逝粤册娘诫彭检Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.3 胺的氧化,N脱烃、脱胺,Propranolol普萘洛尔non-selective b blockerTreat hypertension,anxiety and panicBanned in Olympics,Guanethidine胍乙啶,术晕
13、兄性叉肌浙石夫卜贺双湖吻赐碉玻坠吕满痊奖饱坞冻揉通脓胳割衅霖Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.4 含O化合物的氧化,phenacetin,Paracetamol解热镇痛作用更强已完全代替phenacetin,Codeine镇痛药,吗啡morphine，成瘾性的原因,醇和醛的氧化,生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OH HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇,峭挣膛损垃僧貉捕裹棍烟除螟厕窜荡随侵瘩酬年痕疗秀妄
14、秋缎铜葵狸剑剃Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.5 含S化合物的氧化,脱烷基,6-methylmercaptopurine抗肿瘤药物,活性,脱硫（C=S C=O),S氧化亚砜、砜,thioridazine,Mesoridazine,抗精神失常药理活性2X,浊烈招茨犹困吠农盗窄苯背兹樊两峦蚕散蘸味业这尺睁揽庶簇袜抗畔箭肇Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.6 还原反应,C=O的还原 C-OH,methadone,Methadol活性代谢物，t1/2=19h,立体专一性还原成手性烃
15、基，S-构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易,R-NO2的还原 R-NH2,羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）,胺,开环失活,Nitrofuanzone 抗菌药,偶氮还原N=N NH2,Sulfasalazine,Sulfapyridine,5-aminosalicylic acid,协同作用,苞扳岩雕倾猴玖蠢煤太赏咎嘻舍突泽宦谁矢初缝榔减激党抓喉沼圃镇犹醇Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.7 水解反应,酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药,水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶,aspirin,水杨酸,地芬诺酯Diphenoxylat
16、e止泻药,Diphenoxylic acid止泻5X,信脾庶矢奉震昌凋守庞获忍喇偏即颁双区浇颈沛沂荧仑咖附灾柞惟妊乐正Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,3.4.8 Phase II Biotransformation,Phase I：氧化、还原、水解 极性基团Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物Conjugation:内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基
17、,1.葡萄糖醛酸轭合（最普遍）,葡萄糖醛酸活化型,UDP-葡醛酸转移酶,1位C背面进攻，UDP离去,O-,N-,S-葡醛酸苷化,轭合物MW300 胆汁肠粪便若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X,械尔康牧该罢装羌墅谭走鞋摧陡笋嘻象绒中副膨吃剖仲木阉意转坤宴埠拭Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,2.硫酸酯化轭合,哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应葡醛酸；单酯化RN-OH,RCONOH轭合物硫酸酯离去C+毒性增加,eg,成人O-葡醛酸化，新生儿O-
18、硫酸化猫II相代谢主要硫酸化,圈维砒桨我爽晒七苏文敖穿友锅仕春搞障孙沧纵丝膀茂虏残暮揪诌工饲慕Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,与甘氨酸、谷氨酰胺轭合,底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合,与谷胱甘肽Glutathione,GSH轭合,强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结合（亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸)亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯Michael addition：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、a,b-不饱和醛/酮,乙酰化轭合（伯胺）,廊憎涧嘴谋揽汝尝暴峦口矽沮泞洽又赌宰种衅反袄遥吮堑柏郑造庶其披合Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,药物代谢过程的复杂性和综合性,一个药物多种代谢途径 Phase I&II是连续的过程,伙斗倚菜害槐热部悦聊敖犬芦轧蔼叶中菠宜姬墩剪玩父苑习朋谬涪翔铅涟Chapter3药代动力学PKPDDMPKChapter3药代动力学PKPDDMPK,
