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1、NSTE-ACS诊治进展 从病理到临床 解放军总医院心内科 刘宏斌,斑块破裂或侵蚀,有或无栓塞的血栓形成,急性心脏缺血,非ST段抬高,ST段抬高,心肌坏死标记物水平不升高,心肌坏死标记物水平升高,心肌坏死标记物水平升高,不稳定型心绞痛,NSTEMI(ECG通常无Q波),STEMI(ECG通常有Q波),急性冠脉综合征（ACS）,临床表现为急性胸痛的患者 包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）,ACS疾病谱,ACS,对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率（%）,GISSI-1溶拴
2、n=5,852,ASSENT-4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,2006年,CCU之前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代 20年,卧床休息,除颤血流动力学监测-受体阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来20年,?,分型方法优点,充分体现了早期积极主动干预的新对策，强调应争取在 Q 波出现之前进行干预 有或无 ST 段抬高的 ACS 两类病人的干预对策不同。（1）ST段持续抬高的 ACS：对此类患者应及早迅速、充分持续的开通“罪犯血管”，即开通梗死相关动。采用手段，如静脉溶栓或直接经皮冠状动脉介入干预（PCI）。（2）无 ST 段抬高的 ACS：对此类患
3、者主要是积极抗栓，禁忌溶栓。经2-3天充分抗栓和抗缺血治疗后，仍有反复心肌缺血发作，或新出现的心功能不全、严重心律失常、低血压或二尖瓣返流等高危患者，应尽早冠状动脉造影，适宜患者行 PCI 或 CAGB。,ACS病理,内皮功能 损伤,炎症,危 险因 素,细 胞因 子,氧 化应 激,动脉粥样硬化,共同的发病机制,冠状动脉粥样硬化性狭窄病变,fibrous cap,lumen,lipid core,tunica media,Non-occlusive lesion,Stenotic lesion,Potentially unstable(if cap thin)Little or no angio
4、graphic abnormality Greater lipid content“immature”,Often stable(if cap thick)Abnormal angiogram More fibrous“mature”,Libby,P.Nature-Medicine 1:17-18,1995,稳定性斑块：,斑块呈同心状，具有较多SMC和细胞外基质胶原（占斑块体积70%以上），纤维帽厚，炎症细胞少，脂质核心小或无，不易破裂或触发危及生命的急性冠脉事件。根据其造成冠脉狭窄的程度，临床上可无症状或表现为稳定性心绞痛（AP),Non-vulnerable plaque with fib
5、rous tissue that partially blocks blood flow,but is not likely to cause a clot or cardiac event,Vulnerable Plaque(TCFA)with lipid-rich core,thin fibrous cap,inflammation at margins,The“Vulnerable Plaque”Paradigm,死于急性心肌梗死（AMI）病人的病解发现，68%的相关冠脉直径狭窄50%，ACS 60%80%由斑块破裂导致。因此不稳定斑块破裂导致的出血和血栓形成、进而闭塞或次全闭塞冠脉，是
6、不稳定心绞痛(UP)、AMI和心性猝死共同的病理基础,Thrombosis of a Disrupted Atheroma,Weakening of the fibrous capThrombogenicity of the lipid core,The signals that regulate these features of the plaque remain uncertain,90%of“Normal”Arteries Have Significant Plaque Burden by IVUS,PTCA/stent,Fatal thrombus,Plaque Rupture:A
7、common substrate for acute myocardial infarction,Michael DaviesEarling FalkParis Constantinides,急性冠脉综合征的诊断,UCG,(1)LVEF：是ACS重要预后变量；(2)缺血时，LV壁暂时局限性运动或消失；(3)有无LVH或Aos,ACS危险分层,ACS处理原则,疑诊缺血性胸痛患者12或18导联ECG检查 ST段抬高或新的LBBB 无ST段抬高的ACS 明确有无再灌注治疗指征 ST段压低或动态 无诊断意义或正常 T波倒置 的ECG 90%患者发展成Q波或 强烈提示心肌缺血：ST段压低0.05-0.1
8、mV心脏标志物升高的AMI ST段压低0.1mV 在R波为主的导联T超急性期T波改变诊断 多个胸前导联明显的 波倒置或低平出AMI的患者明显获益 对称性T波倒置 正常ECG 胸痛时动态性ST-T 改变再灌注治疗：高危患者（死亡率）：采用下列方法快速溶栓、PCI、CABG 持续性胸痛，反复缺血发作 评估：阿司匹林 广泛的ECG异常 系列ECG检查肝素或低分子肝素 左室功能降低 连续ST段监测抗缺血治疗 充血性心衰 系列心脏标志物检查调脂干预 心脏标志物升高 心肌灌注核素显像 负荷超声心动图 抗凝，抗血小板，抗心 阿司匹林 肌缺血。早期有创治疗 评价结果阳性者按 调脂干预 高危患者处理,治疗基本策
9、略,不给予溶栓治疗 抗血小板、抗凝与抗缺血治疗 对药物治疗无效的病人可进行PCI治疗 血管内膜稳定治疗 心功能保护,治疗 ACS,我们能作什么？,ACS中抗栓治疗的问题及对策,Platelets Release Inflammatory Mediators and Lead to Vascular Inflammation and Plaque Instability,RANTES(Regulated on Activation,Normal T-cellExpressed and Secreted).Libby P,et al.Circulation.2001;103:1718-1720.,
10、Inflammatory ModulatorsCD 40 ligandPlatelet factor 4RANTES,Unstable Plaque,ActivatedPlatelets,PlaqueRupture&Thrombosis,ThrombospondinPlatelet-derived growth factorNitric oxide,ACS,acute coronary syndrome.Rioufol G,et al.Circulation 2002;106:804-808.(with permission),Frequency of multiple active plaq
11、ue ruptures beyond the culprit lesion,Patients(%),80%of Patients With 2 Plaques,N=24,Frequency of Multiple“Active”Plaques in Patients With ACS,Multiple plaquesdetected,Multiple plaquesdetected,Culprit lesion,ACS:Tip of the Atherothrombotic“Iceberg”,ACS,acute coronary syndrome;UA,unstable angina;NSTE
12、MI,non-ST-segment elevation myocardial infarction;STEMI,ST-segment elevation myocardial infarction.Adapted from Goldstein JA.J Am Coll Cardiol.2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyperreactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture A
13、CS(UA/NSTEMI/STEMI),ACS 的抗栓治疗包括：抗凝和抗血小板,血小板活化,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷,GPIIb/IIIa拮抗剂,肝素LMWH磺达肝癸钠华法林,LMWH肝素抗栓药,斑块破裂,血栓形成,CK-MB 肌钙蛋白,冠脉闭塞,再灌注治疗(溶栓介入),抗栓治疗的循证医学,Theroux et al,1988RISC Group,1990Cohen et al,1990Cohen et al,1994Holdright et al,1994Gurfinkel et al,1995Summary Relative Risk,相对危险性,文献,
14、住院病人死亡或心梗的相对危险性,(JAMA 1996;276:811-815),肝素+阿司匹林占优,阿司匹林占优,RR P value,0.920.11,0.670.0001,0.740.0008,%,UFH,ENOX,TIMI25 研究 30天疗效终点,UFH,ENOX,%Events,主要出血(致死性+非致死性),颅内出血,ARD 0.7%RR 1.53P0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P=0.14,非致死主要出血,ARD 0.4%RR 1.39P=0.014,TIMI 25研究 30天安全终点,抗凝治疗作为ACS治疗的基础已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础
15、的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南ESC 2003ACC/AHA 2004,ESC 指南NSTE-ACS 2002,2007年 美国 和 欧洲 分别发表多项关于ACS 的治疗指南：2007年6月Eur Heart J发表“ESC 关于NSTE-ACS 的处理指南”2007年8月Circulation刊登“ACC/AHA 关于 UA/NSTEMI的处理指南”2007年12月 AHA/ACC 在线发
16、布“STEMI的处理指南更新”和“PCI 的处理指南更新”,新的指南,1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.2.The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001;342:494502.3.Data on file,2002:p73 internal CSR-EFC 3307.,不同抗血小板药物与阿司匹林联合治疗和阿司匹林单独治疗疗效比较,*In combination with ASA vs ASA alone,Antithrombotic Trialists Colla
17、boration:,CURE 研究负荷剂量氯吡格雷的作用用药24小时内就体现出来,Yusuf S.Circulation 2003;107:966,ACOS 注册研究氯吡格雷降低STEMI出院存活者1年死亡率,Zeymer Eur Heart J 2006;27:2661-2666,1 年期主要心血管不良事件（MACE）,CURE研究3个月后停用氯吡格雷的患者早期获益逐渐消失,Bertrand.In press.,2007年ACC/AHA非ST段抬高ACS指南急性期/长期抗血小板治疗,I IIa IIb III,患者应尽早服用阿司匹林，如无禁忌，应长期服用如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用
18、氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年置入BMS的患者，阿司匹林162325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75162mg.氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。,A,A,A,A,A
19、CC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction.Circulation 2007;116;803-877;originally published online Aug 6,2007;DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.185752,B,B,B,2011-ESC,与2007版的ESCNSTE-ACS指南相比，新版指南首次将替格瑞洛和普拉格雷推荐用于NSTE-ACS患者的抗血小板治疗。其中替格
20、瑞洛作为所有中高危NSTE-ACS患者的首选治疗，普拉格雷作为首次接受P2Y12受体抑制剂的、拟行PCI的NSTE-ACS患者的治疗。氯吡格雷被推荐用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。替格瑞洛和普拉格雷首次被收入指南即获得了级推荐，其依据是PLATO和TRITON-TIMI38研究的结果。,PLATO 研究：,PLATO研究结果显示，替格瑞洛组主要复合疗效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的发生率为9.8，氯吡格雷组为11.7（P0.001）；替格瑞洛较氯吡格雷显著减少心血管死亡（P=0.005）、支架血栓形成的发生率（P0.01）及总死亡率（P0.001），但两组患者卒中发生率无显著差异（
21、P=0.22）。,安全性方面，替格瑞洛组大出血的发生率有高于氯吡格雷组的趋势（11.6对11.2，P=0.43）。替格瑞洛显著增加非CABG手术相关大出血的发生率（4.5对3.8；P=0.03）。两个治疗组致死性出血的总体发生率无显著差异（均为0.3），但替格瑞洛组致死性颅内出血的发生率高于氯吡格雷组。可见，在抗血小板药物的治疗过程中，需要考虑获益与风险的平衡。在既往有脑血管事件的患者，普拉格雷有净损害的证据；而在年龄75岁和体重60kg的患者普拉格雷未带来明显的临床净获益。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基
22、础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,ACS抗凝治疗与出血风险,UA/NSTEMI患者的抗栓治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death/MI,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,20
23、03ASA+LMWH+Clopidogrel+Intervention,With permission from Christopher Cannon,1988,ACS 研究及注册登记中大出血情况,基于定义的大出血,Cohen NEJM 1997,Peterson JAMA 2004,PURSUIT NEJM 1998,Boersma Lancet 2002,Alexander JAMA 2005,ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关,Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,24,045 ACS 患者参加GRACE注册,*After adjust
24、ment for comorbidities,clinical presentation,and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death rates,OR(95%CI)1.64(1.18 to 2.28)*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率(%),院内大出血,Yes,No,UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关,Rao et al.JAMA 2004;292:1555-
25、62,N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb,PURSUIT 和 PARAGON研究,*Adjusted for baseline characteristics,bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,患者年龄（岁）,55,Yang.JACC 46:1490,55-64,65-74,75,输血率,根据抗血栓药和抗血小板药的使用情况，评价年龄与输血的关系:CRUSADE注册研究,Moscucci.Eur Heart J 2003;24:1815,NSTEMIACS大出血的多变量分析,氯吡格雷安慰剂+阿司匹林
26、+阿司匹林安全性终点*-N(%)(n=7,802)(n=7,801)P 值GUSTO 严重出血130(1.7)104(1.3)0.09 致命性出血26(0.3)17(0.2)0.17 原发性ICH26(0.3)27(0.3)0.89GUSTO中度出血164(2.1)101(1.3)0.001,*用意向治疗分析来调整结果ICH=颅内出血,Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.NEJM 2006 In press,对于总人群:双重抗血小板治疗未增加严重出血的发生，只增加中度出血的发生,新的概念诞生,出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加NSTE-ACS急性期大出血率与死亡率同样很高
27、预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可以明显降低死亡,心梗和脑梗风险出血风险分层是治疗决策的内容之一,减少出血的策略,确定每一个体的出血风险(年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史）合理使用抗血栓药使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能），尤其是联合用药除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置发生出血后，使用确实能减少出血的药物,评估出血风险是决定治疗策略的重要内容之一。出血风险的增加常与如下因素相关，大剂量或过量的抗栓治疗，疗程过长，多个抗栓药联用，切换不同的抗栓药，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基线血红蛋白和侵入性治疗(I-B)决定
28、治疗策略时应将出血风险考虑进去。对于有高出血风险的患者，应采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法(如血管途径)(I-B)。,ACS治疗指南对出血风险的评估,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,对于肾功能不全患者,ESC指南的推荐肌酐清除率30ml/min，所有LMWH禁用肌酐清除率3060ml/min，依照说明书要求使用。产品说明书低分子肝素说明书推荐对于不同程度的肾功能不全患者要调整剂量,特殊人群的抗血小板治疗-老年人,治疗决策需个体化老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应
29、酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg,特殊人群的抗血小板治疗-手术或有创操作时的处理,择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗紧急手术服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者,是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量,对于小出血的情况应在不中断积极治疗前提下加以控制(I-C)。除非通过特殊介入治疗能完全控制出血，大出血时必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗(I-C)。因输血对预后有不良影响，应个体化处理对策，并禁止给予血液动力学稳定红细胞压积25%或血红蛋白 8g/L 的患者输血(I-C)。,ACS治疗指南对出血风险的评估,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,结 语,收益 血栓事件,风险 出血,关键影响因素抗栓治疗:ASA,UFH,LMWH,GP IIb/IIIa,氯吡格雷,溶栓药,联合用药患者因素(高龄,肾功能下降等)操作方式,谢谢！,
