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1、糖尿病肾病的中西医诊治,张 昱 主任医师 博士生导师 中国中医科学院西苑医院肾病科,糖尿病肾病是由高血糖引起全身代谢异常而发生、发展的慢性肾脏疾病，是糖尿病全身微血管合并症之一。其肾脏病理改变主要为肾小球硬化，又称为糖尿病肾小球硬化症。,糖尿病肾病是一种什么疾病？,临床上早期表现为尿中排除微量白蛋白,随后可出现持续性蛋白尿、高血压和进行性肾功能下降。由于糖尿病肾病最终发展为终末期肾病（End stage of renal Disease，ESRD）。病理上糖尿病肾病早期表现为肾脏肥大、肾小球基底膜增厚及肾小球内高灌注、高滤过、高跨膜压，随着病程进展，最终发展为不可逆性肾组织毁损。,2007年N
2、KF-KDOQI制定糖尿病肾病诊治指南,第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南，由两部分组成糖尿病及慢性肾脏疾病的临床 实践指南（Clinical Practice Guidelines，CPG）临床实践专家建议（Clinical Practice Recommendations，CPR）,诊断名称,糖尿病肾损害(Diabetic Kidney Injure)糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy)糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease,DKD）糖尿病肾小球病（Diabetic Glomerulopathy）,KDOQI，2007,糖尿病的临床主要并发症,心血
3、管疾病或事件增长 2 到4 倍,2074岁成年人中新发失明的主要原因,ESRD（终末期肾病)的主要原因,非创伤性下肢截肢的主要原因,糖尿病,Adapted from WHO.Fact sheet number 138.Available at http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs138/en/.Accessed February 23,2004;American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S65S67;American Diabetes Association Dia
4、betes Care 2004;27(suppl 1):S79S83;American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S84S87;International Diabetes Federation.Available at:http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=13.Accessed February 23,2004.,糖尿病对人类的摧残,糖尿病严重影响中国人的健康,我国糖尿病患病率居世界第一,2009年公布的数据显示：20岁以上的成人中 糖尿病占9.7%男10.6%女8.8%糖尿
5、病前期15.5%男16.1%女14.9%推测：糖尿病9240万 糖尿病前期1.482亿,Yang wen ying etal.N Engl J Med 2010,362(12):1090,糖尿病肾病总的发病情况,1型糖尿病发生糖尿病肾病 4050%2型糖尿病发生糖尿病肾病 25%糖尿病肾病占终末期肾衰竭 30%其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病,发病隐匿，早期无症状。,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System.Annual data report.2000.,患者数,预计,95%CI,19
6、84,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病是终末期肾病的主要原因,发病机制,1、多元醇代谢通路的激活多元醇通路由醛糖还原酶(aldose reductase,AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞
7、水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。,2、蛋白质的非酶糖基化 持续性高血糖，葡萄糖与蛋白质中的氨基结合。由于蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化反应可以继续进行，相互结合，分子不断加大，堆积并互相交联，最后形成糖基化终末产物（advanced glycation
8、end products，AGEs）。AGEs这种大分子糖化产物，溶解度低呈不可逆性，在机体中，它多发生在那些更换期非常长的蛋白质。胶原蛋白广泛地存在于各种大小血管和基底膜，有较长的更换期，在持续高血糖的影响下胶原蛋白可以形成网状的糖化产物。当血浆中一些蛋白质分子，如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到血管外层时，能够和胶原蛋白的这些糖化产物结合，交织地附着在这些糖化了的胶原蛋白分子上，造成基底膜不断增厚以及毛细血管和肾小球堵塞。这是糖尿病肾病产生的一种可能机制。,3、血流动力学改变 糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接
9、参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可以出现肾小球高滤过，肾小球滤过率(GFR)增加。借助微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变的研究结果进一步证实糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转换酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压力及高滤过状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变
10、也得到减轻。上述结果表明肾小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。在临床上人们也观察到糖尿病肾病的发生与GFR升高明显相关。一组对I型糖尿病患者长期随访资料表明，在起病初就存在GFR升高的患者中，8年内糖尿病肾病的发生率为53%，而病初GFR基本正常者其8年内糖尿病肾病的发生率仅为5%。,4、细胞因子的作用细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为，参与肾小球血流动力学改变的细胞因子有胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板来源生长因子（PDGF）；参与细胞肥大的有：转化生
11、长因子（TGF-）和IGF-1；参与细胞外基质代谢的有：TGF-、IGF-1和PDGF；参与细胞增殖的有：PDGF和成纤维细胞生长因子（FGF）；影响胰岛素信号传递的有：肿瘤坏死因子（TNF-）和IGF-1；参与细胞凋亡的有：TNF-和TGF-1。在糖尿病情况下，上述细胞因子的表达受以下因素的调控，包括胰岛素和血糖水平，AGE、PKC活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白和蛋白质摄入量等。细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响，相互制约构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络。,4、基因背景 基因背景在糖尿病肾病的发病中起着非常重要的作用。
12、在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病,而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生也与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重要的作用，在具有糖尿病易感倾向的个体、肥胖、年龄以及运动量的减少都会加速糖尿病的发生。糖尿病是一个多基因疾病，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与易感基因之间的相互作用，相互影响构成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。,高血糖,细胞外液,血浆和系膜蛋白糖基化,膜选择性,肾血流量,增生,水份(细胞间液),
13、基底膜增厚,微量白蛋白尿,超滤过,肾脏超负荷,糖尿病对肾脏的影响,糖尿病肾病的主要病理改变,1、弥漫型肾小球硬化 其病理改变为肾小球系膜基质普遍增生，系膜区在光镜下常见嗜伊红物质沉积，PAS染色阳性。肾小球基底膜普遍增厚，随着弥漫型损害的加重，大量增加的系膜基质连同增厚的肾小球基底膜压迫毛细血管腔使其变窄，甚至完全闭锁。,弥漫性肾小球硬化，HE400,2、结节型肾小球硬化 随着肾小球系膜基质重度增生，形成结节状硬化。该结节在PASM染色下，呈同心圆排列，称是肾Kimmelstiel-Wilson结节或K-W结节）。K-W结节主要位于肾小球毛细血管袢中心区，体积大小不一，越到后期，体积愈大，并挤
14、压毛细血管腔。结节型肾小球硬化的病理改变对糖尿病肾病的诊断具有特异性。经连续观察，结节型肾小球硬化可能是弥漫性肾小球硬化的进一步发展。,结节性肾小球硬化，左：PASM400 右：Masson400,3、渗出性肾小球改变 肾小囊玻璃滴状病变见于进展期糖尿病肾病可见肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质蜡状或玻璃样蛋白滴，体积大小不一，是糖尿病肾小球硬化的特异性病变。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变位于肾小球毛细血管基底膜与壁层上皮细胞之间，属于渗出性改变，严重时可导致毛细血管腔狭窄或肾小囊粘连。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变不仅见于糖尿病肾小球硬化症，局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、肾动脉硬
15、化等。一般认为上述两种病变是糖尿病肾小球硬化症进展的表现。,肾小囊滴状改变，PAS400,肾小球毛细血管纤维样冒状病变，PAS400,糖尿病肾病临床分期,糖尿病肾病起病隐袭，缓慢发展，早期的肾脏有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进，进而微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此，大多数糖尿病肾病患者在有明显蛋白尿或显著浮肿是方被觉察。1989年丹麦学者Mogensen提出将糖尿病肾病的自然病程分为5期，目前在国际上普遍采用。,1、肾小球高滤过期 以肾小球滤过率(GFR)增高和肾体积增大为特征，一般GRF增加25%40%，可超过150ml/min，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌
16、注压均增高，肾脏体积约增加25%，但无明显的组织病理改变。这种糖尿病肾病受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经胰岛素治疗可能恢复，但不一定能完全恢复正常。,2、正常白蛋白尿期 又称静息期。此期可出现间歇微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排出率(UAE)正常（20g/min或30mg/24h)。应激时（如运动）增多，超出正常值。这一期肾小球已出现结构改变，GBM增厚和系膜基质增加，GFR多较高或降至正常高，血压多正常。,3、早期糖尿病肾病期 又称微量白蛋白尿期。主要表现为UAE持续增高20200g/min或30300mg/24h。这一期病人期血压轻度升高，GFR开始下降。GBM增厚和系膜基质
17、增加更加明显，已普遍可见结节型或弥漫型肾上球硬化改变，并已开始出现肾小球荒废。,4、临床糖尿病肾病期 又称显性糖尿病肾病。尿常规化验尿蛋白阳性即标志进入该期。蛋白尿开始常为间歇性，以后逐渐呈持续性，且逐渐增多。UAE200g/min或300mg/24h或持续尿蛋白定量0.5g/24h。此期进展迅速，三四年内出现大量蛋白尿（3.5g/24h）及肾病综合征，常出现水肿，多同时伴有低蛋白血症，可表现为多发性浆膜腔积液。约3/4患者血压明显升高，血压升高的程度一般与24h尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度呈正相关。随着病情波动，GFR呈进行性降低。病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，且伴随出现肾小
18、管萎缩及肾间质纤维化。,5、肾衰竭期 又称终末期肾病期（ESRD）。从出现大量蛋白尿开始，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭（一般为23年）。氮质血症是本期的开始，当GFR40ml/min时，血肌酐和尿素氮明显增高，严重的高血压、肾性贫血、水肿以及氮质血症引起的胃肠道症状、食欲减退、恶心、呕吐及代谢性酸中毒等。与多数慢性肾小球疾病不同，糖尿病肾病患者虽已进入肾衰竭期，但尿蛋白量却不减少，可呈现肾病综合征。这将加大晚期糖尿病肾病患者替代治疗的困难，因为患者更难维持营养更易出现并发证。此时若做病理检查，将只能看到晚期肾脏病变，即多数肾小球硬化荒废多灶性肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化。,Mogensen将1
19、型糖尿病肾损害分为以上5型，约每5年进展一期，2型糖尿病肾损害过程也与次相似，但2型糖尿病患者肾损害进展要比1型糖尿病快，约34年进展一期，这可能与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且多合并高血压及高脂血症有关。,功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,糖尿病肾病的自然病程,如何早期发现糖尿病肾病 重视微量白蛋白尿的检查 以下糖尿病患者每年要进行尿微量白蛋白检查：有5年以上病程的1型糖尿病病人 一经诊断的2型糖尿病病人,微量白蛋白尿的筛查可以通过下述两种方法进行：(1)晨尿标本的白蛋白与肌酐比值（ACR）测定；(2)留24小时尿测定白蛋白，
20、尚可同时测定肌酐清除率。,蛋白尿定义,糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行初筛2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 筛查应包括:尿白蛋白肌酐比值(ACR)(B)血清肌酐和eGFR(B)ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来3-6个月收集2次晨尿标本重复检测(B)微量蛋白尿：ACR 30-300 mg/g大量蛋白尿：ACR 300 mg/g3次检测中至少有2次符合标准方可诊断,糖尿病肾病筛查建议,诊断糖尿病肾病的一般程序,尿常规检查,尿蛋白阴性,尿蛋白阳性,尿微量白蛋白测定,是否有影响因素？,有,影响因素去除后再查尿常规,24小时尿蛋白定量,临床糖尿病肾病,尿蛋白阴性,
21、阳性,是否有影响因素？,36个月内再做两次尿微量蛋白测定,有,影响因素去除后再做尿微量白蛋白测定,是否3次测定有两次阳性,阳性,一年至少筛查一次,无,无,阴性,阴性,早期糖尿病肾病,否,是,以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病：存在大量蛋白尿(B)或以下情况存在微量蛋白尿：存在糖尿病视网膜病变(B)1型糖尿病病程超过10年(A),糖尿病肾病诊断建议,以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因所致:(B)无糖尿病视网膜病变；GFR较低或迅速下降；蛋白尿急剧增多或肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣活动表现；其它系统性疾病的症状或体征；ACEI或ARB开始治疗后23个月内GFR下降超过30%,糖尿病肾病诊断建
22、议,糖尿病肾病的治疗,饮食治疗控制血糖控制高血压中西医结合治疗,饮食治疗 低蛋白饮食的益处,糖尿病肾病发展到一定的程度，饮食的调整变得非常重要，特别是蛋白摄入的限制。,高蛋白饮食导致肾小球高滤过,150,-60 0 120 240(min),餐前,餐后,肾小球滤过率(ml/min),高蛋白饮食1.8g/kg/d低蛋白饮食0.6g/kg/d,90,110,130,糖尿病肾病低蛋白饮食的益处,不会导致肾脏高滤过，有效减少蛋白尿。改善糖尿病肾病的并发症（继发性甲旁亢、肾性骨营养不良、胰岛素抵抗及高脂血症等）。延缓肾功能损害进展。,低蛋白饮食减慢肾衰进展,g/kg bw/d)减慢GFR的下降,而与性别
23、,年龄,糖尿病病程,血压及血糖控制等因素无关.,0 10 20 30 40 50,80706050403020100,肾小球滤过率(ml/min),治疗时间（月）,(ZELLER et al.1991),如何实施低蛋白饮食？,从临床糖尿病肾病期开始低蛋白饮食治疗。肾功能正常糖尿病肾病，饮食蛋白入量 0.8g/kg/d。肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量 0.6g/kg/d，可以服用酮酸（开同）。,家庭日常食物所含蛋白质,鸡蛋 1个 5克牛奶 250毫升 8克牛肉 50克 10克精瘦肉 50克 8克河虾 50克 9克鱼肉 50克 9克面粉 50克 5克大米 50克 4克面条 50克 3.2克,青菜
24、 50克 0.5克洋葱头 50克 0.6克鲜蘑菇 50克 1.5克土豆 50克 0.5克苦瓜（丝瓜）50克 0.5克,每日提倡蛋白质摄入量,以高生物效价的动物蛋白为主，避免食用植物蛋白，如豆类植物蛋白，因其生物利用率低反而增加肾脏负担。可适当增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加。脂肪宜选用植物油。,一个鸡蛋一两瘦肉250毫升牛奶,一个鸡蛋、一两瘦肉、250毫升牛奶,ADA.Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S33,控制血糖标准,成人糖尿病控制血糖标准的说明(Key concepts in setting glycemic goals),A
25、DA.Diabetes Care,2003,26(S 1):S33,血糖控制目标要个体化。某些情况（儿童，孕妇，老年人）要制定特殊目标。有严重或频发低血糖者血糖目标值要高一些。更好的血糖目标值可能进一步减少微血管并发症，但低血糖发生率增加。如餐前血糖已达标，但HbA1c仍未达标，要使餐后血糖达到目标值。,两项具有里程碑意义的研究DCCT（The Diabetes Control and Complications Trial,）糖尿病控制与合并症临床研究 由美国和加拿大29个医学中心对1441例1型糖尿病患者的前瞻性研究，花费了近10年时间，证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有
26、效地延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度。UKPDS（UK Prospective Diabetes Study）英国糖尿病前瞻性研究 英国对3867例2型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗的前瞻性研究。经过8年长的观察证明胰岛素强化治疗同样能明显地降低2型糖尿病肾病的发生。证实了胰岛素强化治疗防止糖尿病肾病等慢性并发症的发生。,Kumamoto研究 这项研究由日本的Kumamoto大学用6年时间实施进行，其设计与DCCT相似，但参与者为非肥胖的2型糖尿病患者。6年的随访情况表明，两组中血糖控制结果与发生并发症的风险之间的关系与DCCT研究结果类似，强化治疗组的糖尿病肾病的进展减少了70%。,控制高
27、血压,大量研究表明，高血压能加速糖尿病患者肾功能的下降速度，肾小球滤过率下降速度与未治疗的高血压程线性相关关系（每年下降418umol/L）有效地降低血压治疗在糖尿病肾病早期可减少尿蛋白、延缓GFR的下降和提高患者的生存率。美国肾脏病基金建议将蛋白尿作为导致糖尿病肾病患者肾功能下降以及心血管疾病死亡的危险因素。UKPDS显示，严格控制血压可使糖尿病微血管并发症风险下降37%。,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对糖尿病并发症的影响,0-10-20-30-40-50,%,*,*,*,*,*P0.05 as compared to tight glucose contro
28、l与强化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose Control强化血糖控制,Tight BP Control严格血压控制,中风Stroke,任何血糖病终点ANY Diabetic Endpoint,糖尿病死亡DMDeath,微血管并发症MicrovascularComplications,大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者:目标血压：130/80mmHg(B)应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用(A),糖尿病肾病的血压控制建议,第一步,首选ARB/ACEI,利尿剂,CCB,阻滞剂,第二步,第三步,第四步,降压
29、达标,糖尿病伴高血压血压达标降压药物联合用药流程,对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB,完全彻底阻断RAS系统,长期使用出现AngII”逃逸”,肾小球滤过率（GFR）蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999;20(14):9971008,Dahlf B J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S37S44,Daugherty A et al J Clin Invest 2000;105(11):16051612,Fyhrquist F et al J Hum Hyperte
30、ns 1995;9(suppl 5):S19S24,Booz GW,Baker KM Heart Fail Rev 1998;3:125130,Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories 1999:16821704,Anderson S Exp Nephrol 1996;4(suppl 1):3440,Fogo AB Am J Kidney Dis 2000;35(2):179188,AII AT
31、1 受体,动脉粥样硬化*血管收缩血管肥大内皮功能紊乱,左心室肥大（LVH）纤维化重塑凋亡,卒 中,死亡,*临床前期资料,高血压,心衰心 梗（MI）,肾衰,AII在高血压器官损害中扮演的核心角色,多项研究证实了ARB对糖尿病的肾保护作用(ASH 2001),Renaal中证明氯沙坦能够降低ESRD的危险性28（P0.02)，与ACEI不同。,中医治疗糖尿病肾病的理论和实践1、病因病机 中医学无糖尿病肾病病名，但早有类似糖尿病肾病症状的记载，外台秘要引古今录验方云：“渴而欲水不能多，但腿肿、脚先瘦小，阴痿弱，故小便，此为肾消病也。”。诸病源候论说：“夫消渴者，多变为聋育疮癣痤痱之类或水液妄行而面上
32、肿也”。圣济总录亦指出：“此病久不愈，能为水肿”，“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而为水肿”。因此，糖尿病肾病的命名，应以中医的辨证为纲，西医分期为目，按照糖尿病肾病的不同时期，发展过程，临床表现，结合客观检查从整体上动态，全面把握，笔者认为13期，无水肿者仍隶属于“消渴”，45期出现水肿者又当隶属于“肾消”，“下消”，“水肿”，发生贫血、低蛋白血症者合并“虚劳”，有胸腹水者合并“痰饮”，并发高血压者为“眩晕”，诸证叠出，终成“关格”。,早期：阴虚内热，气阴两虚，脾气虚弱：素体阴虚/痰盛之体，禀赋薄弱，“数食甘美而多肥”，“肥能令人内热，甘能令人中满”，
33、湿热内生，耗伤气阴，气阴两虚，饮食劳倦伤脾，脾气虚弱，不能升清、散精水、谷精微下注。在尿微糖或微量的蛋白白蛋白。阴虚则热盛，则肾脏体积增大，呈高滤过状态。中后期：阴虚日久伤气，脾气虚弱，精微运化输布失常、水湿内停。“五脏之伤，穷必及肾”，肾藏精、主水及五液，司二便，肾气虚衰，不能固摄精微、糖及蛋白直趋小便而下，则尿频混浊，甚至饮一溲一。肾气虚不能化气引水、水液内停为肿为胀。肾阳虚则肢体失於温煦，畏寒肢冷；督脉阳虚，男子痿弱不用、女子宫寒不孕或闭经。肾阴不足，水不涵木，肝阳上亢。水饮停于胸腹则为胸水或腹水。气血生化乏源则面色无华，为贫血，低蛋白血症。浊毒内停、气机逆乱为上吐下闭之关格，至此肾元衰
34、败，五脏俱损，三焦受阻，升降失常，水湿泛滥、浊毒内攻，至为危候。因此，糖尿病肾病发展过程为：阴虚气阴两虚脾气虚弱脾肾两虚肾阴阳两虚，始于气阴两虚、终于阴阳两虚，渐进而成。病位在脾肾，气阴两虚为发病基础，阴阳两虚为基本病机，以“虚”为本，“水、湿、痰、瘀”为病理产物，虚实寒热并见，阴阳并损、气血双亏，多种病理机制交织在一起的一个复杂的，难治的疾病。,2、分期辨证治疗糖尿病肾病始终贯穿三大病理要素：虚、水、瘀，而三者相互交织、虚(脾虚、肾虚)为本，水(停积体内)，瘀(瘀阻脉络)为标，本虚标实，正邪纷争，寒热互见，尤其后期给辨证论治带来极大困难，故治疗时应抓住：一补虚与活血化瘀，利水祛湿相结合。二是
35、治疗糖尿病肾病与积极控制原发之糖尿病相结合。三是药物治疗与饮食控制相结合。四是长期缓慢取效，切忌大剂利尿或破瘀，即使病需大剂祛邪以缓其急，亦中病助止。五兼顾整体，始终不忘脾肾。,1无水肿型 由于此期肾病症状尚不明显，或不典型和为可逆性的，故此时治疗的重点应放在防治糖尿病上。由于糖尿病的基本病机是肺胃肾三脏灼热伤阴，病延日久，不仅阴伤，而且气亦暗耗，故临床上多以气阴两虚者多见。此期和单纯糖尿病治疗不同的是，一是在益气养阴的基础上注重活血化瘀，药用丹参、赤芍、川芎、泽兰等；而是注意祛湿化浊，以促进脾肾气化功能的恢复。可分为阴虚内热、气阴两虚型。,（1）阴虚内热 主症：烦渴多饮，消谷善饥，口干舌燥，
36、尿频量多，尿色混黄，身体渐瘦，舌红苔黄，脉洪数。治法：滋阴清热。方药：方以白虎汤加人参汤加减：生石膏，知母，太子参，生甘草，山药，天花粉，沙参，黄连，麦冬。方药述评：方中以生石膏辛寒清胃热，知母苦寒清泄肺胃之热；人参、山药、天花粉、沙参、麦冬益气滋阴；黄连清热；甘草调和诸药。现代临床和药理研究表明，白虎汤加人参汤有明确的降血糖作用。加减：大便干燥加大黄、火麻仁以通腑泻热；口干渴甚者，加生地、玄参以滋阴清热。,（2）气阴两虚 主症：疲困乏力，不耐劳作，口干口渴而不多饮，夜晚及晨起口干明显，自汗或盗汗，舌质红少苔，脉弦细数，相当于糖尿病肾病的期，尿蛋白阴性，血压正常或部分轻度升高。治法：益气养阴
37、方药：滋脺饮合生脉散加减：生黄芪、太子参、生山药、生地黄、玄参、麦冬、玉竹、黄精、鸡内金、赤芍、丹参。方药分析：方中黄芪补气、太子参益气兼有养阴作用。生地、麦冬、黄精、玉竹滋阴清热；生出药养五脏之阴且补肾，鸡内金固摄精微。丹参活血化瘀。现代药理研究认为生黄芪、太子参、山药、玄参、麦冬、玉竹、黄精均有一定的降糖作用，故在糖尿病中为常用药。丹参、赤芍活血化瘀，改善血液循环。加减：大便溏薄者加炒扁豆，炒薏苡仁；失眠多梦者加柏子仁，酸枣仁；肢体麻木疼痛者加川芎、地龙、当归尾、鸡血藤等。,2水肿期 此时蛋白尿可为糖尿病性肾微血管病变第一个临床征象，随着蛋白尿的出现可逐渐出现水肿和高血压，严重者呈现肾病综
38、合征表现。中医认为此期病因病机有虚实两方面；虚为消渴日久，气阴两伤，肾元虚损，实为痰浊、瘀血、水饮。,（1）脾气虚弱 主症：下肢水肿，其肿较轻，时肿时消，少气懒言，倦怠乏力、面色无华、形体消瘦、小便量少或夜尿频多，其病每因劳累而加重，舌质淡边有齿痕，苔薄白，脉细弱。此型相当于糖尿病肾病期单纯尿蛋白阳性。血压正常或轻度升高，可有高脂血症，无低蛋白血症及肾病综合征。治法：益气健脾，佐以利水 方药：春泽汤加减：人参、黄芪、白术、茯苓、猪苓、泽泻、桂枝。方药分析：春泽汤出自明代王肯堂证治准绳是根据张仲景伤寒论五苓散加人参而成。方中人参、黄芪、白术健脾益气，茯苓、猪苓、泽泻淡渗利湿；桂枝化气行水。全方共
39、达扶正固本，益气健脾，化气行水之功效。加减：脾虚腹便溏明显者，加芡实、莲子肉以补脾固肠止泻；疲乏倦怠明显者，重用生黄芪以加强补气扶正。,（2）瘀阻水停证 主症：水肿，尿少，面色黧黑，神疲乏力，少气懒言，腰痛，舌暗或淡紫色或有瘀斑，脉弦细或沉涩。治法：益气活血利水。方药：方用当归芍药散加味：当归、赤芍、川芎、白术、茯苓、泽泻、冬瓜皮、泽兰、水红花子、益母草、生黄芪、地龙。方药分析：糖尿病反复日久，气阴两伤，中土失养，不能运化水湿，则水液内停。气为血帅，气行则血行，气虚运化无力，血流不畅，而致血脉瘀滞，“血不利则为水”。方中生黄芪、当归、赤芍、川芎、地龙以益气活血；白术健脾益气，运化水湿；茯苓、泽
40、泻、冬瓜皮利水渗湿；泽兰、水红花子、益母草既能活血，又能利水，全方功奏活血利水、益气健脾。加减：若脾虚便溏者，加山药、莲子肉；腹胀纳呆者，加焦三仙、砂仁；腰痛明显者刘寄奴、川怀牛膝。,（3）脾肾两虚型 主症：全身浮肿、腰以下为甚，腰肢冷，倦怠乏力、大便时干时稀、尿少，面色苍白无华，伴头晕、耳鸣，舌质淡体胖，边有齿痕，苔薄白，脉沉细或弦细。此型相当于糖尿病肾病期的后期，尿蛋白强阳性，大部分血压明显升高，病情严重者，可出现糖尿病肾病的三联征：蛋白尿、水肿、高血压。甚至出现胸水、腹水。治法：脾肾双补，温阳利水。方药：真武汤合五苓散：附炮子、白术、茯苓、生姜、白芍、桂枝、泽泻、猪苓、甘草。方药分析：方
41、中附子温肾壮阳为主药；白术、茯苓健脾燥湿；生姜温散水气；白芍酸敛，即能敛阴扶营，又能缓急止痛，使利水不伤阴；桂枝助膀胱气化；泽泻、猪苓利水渗湿；甘草调和诸药。加减：兼恶寒无汗，发热头痛，咳嗽鼻塞等风寒外感者，去生姜、白术、加麻黄，细辛；阳虚水泛，喘促不能平卧，加葶苈子，大枣。,3、关格期 此型相当于糖尿病肾病5期，患者贫血、血压升高，血BUN与SCr升高，GFR下降，超声检查肾脏体积缩小。（1）湿热中阻，浊邪犯胃证 主症：恶心呕吐，纳呆腹胀，口苦口干，心烦失眠，或痰多，浮肿尿少，便秘，舌红，苔黄腻，脉弦数或弦滑。治法：清热化湿，和胃止呕。方药：以苏叶黄连温胆汤合己椒苈黄汤：黄连，竹茹，枳实，半
42、夏，陈皮，茯苓，生苡仁，冬瓜皮，汉防己，椒目，葶苈子，制大黄。方药分析：方中黄连、竹茹，生苡仁清热化湿；苏叶，枳实、半夏、陈皮、茯苓和胃止呕；冬瓜皮，汉防己，椒目，葶苈子利水，制大黄通腑泻浊。加减：大便秘结甚者，制大黄易生大黄；血瘀证明显者，加丹参，赤芍；湿热酿痰，蒙蔽心包，症见神昏谵语者，加服安宫牛黄丸。,（2）阴阳两虚证 主症：面黑憔悴，耳轮干枯，咽干舌燥，腰膝酸软，阳痿或阳强，畏寒肢冷或五心烦热，尿频失禁或尿量短少，下肢水肿，舌质淡暗，苔白而干，脉沉细无力，或伴恶心呕吐。消渴日久，脏腑虚衰，气血耗竭，阴阳俱虚，湿浊蕴盛，即见五心烦热、咽干舌燥、阳强之阴亏证，又有畏寒肢冷、阳痿、尿少、水肿
43、之阳虚证，亦可出现恶心呕吐、肤痒、昏迷等湿浊邪毒壅盛之标实证。舌脉为阴阳两虚之象。治法：温补肾阳，滋肾固精。方药：以金匮肾气丸加减：制附片，肉桂，熟地，山药，山萸肉，丹皮，泽泻，茯芩，桑螵蛸，覆盆子，赤芍，红花。方药分析：以附子、肉桂温补肾阳；六味地黄丸补肾阴；桑螵蛸、覆盆子补肾固精；赤芍、红花活血化瘀。加减：阳痿早泄者，加仙灵脾，金樱子；五心烦热，咽干舌燥者，去附片、肉桂，加黄柏，知母。若患者大便秘结，可加大黄等间断服用，既可推陈致新以清除肠腔秽浊物质，又可化瘀利水排除毒素以减轻肾脏负担，亦可用大黄、附子、生牡蛎、蒲公英保留灌肠。阴虚阳亢、出现烦躁失眠，头晕目眩等，可用龙骨，牡蛎、珍珠母、石
44、决明等重镇潜阳之品。,中医治疗糖尿病肾病的几点体会 糖尿病肾病病程迁延漫长，正邪纷争交织，病情复杂，是目前临床较为难治的疾病。本病应早期治疗，紧扣病机，准确辨证，标本兼顾，仔细分辨各证型之间的转化和内在联系，稳妥用药，坚持不懈，达到病情长期稳定，延缓疾病的进程，在治疗过程中除了要重视原发病的治疗，有效控制血糖之外，特别要注重发挥中医中药优势。因此要注意以下三个方面问题：,一、重视补气药的运用 糖尿病肾病中后期以气阴两虚和阴阳两虚为主。正虚邪实，正不胜邪。疾病衍变到一个既复杂又严重的阶段。无论是肺之不能布津，脾之不能运化，肾之不能固摄均显示气虚的本质。治疗中应不失时机运用补气药,扶正以祛邪,如人
45、参、黄芪。现代药理研究证明，黄芪能增加网状内皮系统的吞噬功能，促进T细胞分化和成熟，改善机体的免疫功能，还能促进RNA和蛋白质合成，降低血糖和血脂，利尿，消除蛋白尿。人参皂甙能明显降低血糖，促进肝糖元分解，增强和促进糖醇解作用，而且还能调节脂代谢。补气药对于已故著名中医耿鉴庭先生也认为黄芪服用过量，则“胸满气闷，不思饮食”，临床应用需加注意，可配伍陈皮、广木香等行气药。缓解和稳定病情可起重要作用，此为中医治疗本病的特点之一。在临床中，生黄芪既能补气，有能利水，为治疗气虚浮肿之要药，一般用量1015g，大剂用量3060g，但本草害利谓黄芪有“极滞胃口”的副作用，,二、在辨证的基础上加用活血化瘀药
46、 糖尿病肾病由于多种因素产生血脉瘀阻，脉络闭塞而并发多种血管病变。现代医学对糖尿病肾病发病机理的研究证实患者血液流变学指标中的血浆黏度、血球压积、纤维蛋白原均增高，肾血流量减少，肾内动脉弥漫性增厚，血管硬化，体内的纤溶系统降低，肾微循环障碍,甚者出现高血凝状态。因此，治疗糖尿病肾病要运用活血化瘀药，以促进肾动脉灌流量的增加，改善微循环，缓解血液高凝状态，减轻或延缓肾损害，使本病及血管病变合并症得到治疗和改善。根据病情于桃红四物或血府逐瘀方中精选数味，或当归芍药散加减，可达到预期目的。特别是早期运用,长期维持,效果更为显著。,三、应用解毒祛浊法抑制糖尿病肾病炎症因子的致病作用 近年来研究表明，糖
47、尿病肾病的进展与炎症有密切关系。糖尿病中存在高糖、血液动力学障碍等均可损伤肾脏细胞，细胞损伤后释放前炎介质，导致白细胞滤出到损伤部位并活化随着滤出的白细胞增多，局部增殖释放更多的炎症因子，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、核因子（NF-B）等。炎症因子促进肾小球系膜的增生，导致肾小球硬化和肾间质纤维化。炎症发病机制的提出为毒损肾络的病理框架构设，从现代医学角度提供了理论依据。各种炎症因子即为毒，毒损肾络贯穿糖尿病肾病始终。肾虚失用，气血俱伤，脉络瘀阻，湿浊瘀血内蕴化毒，毒损肾络，而导致消渴并发肾损害。因此，应用解毒祛浊中药抑制炎症因子的致病作用，保护肾功能。临床常用大黄、黄连、黄芩、黄柏、
48、槐花、蒲公英、土茯苓、白花蛇舌草等解毒祛浊之品。,中医治疗糖尿病肾病的特色优势,运用中医“治未病”的预防思想，积极治疗早期糖尿病肾病。“不治已病治未病”是中医学重要的预防思想，对于糖尿病肾病的中医治疗应突出一个“早”字，对早期糖尿病肾病进行积极的干预，阻断微量蛋白尿向临床显性蛋白尿、肾功能损伤的方向发展。应重视对糖尿病患者尿微量白蛋白的筛查，以便及早作出诊断和治疗。对于早期糖尿病肾病，中医治疗以清热养阴为主、辅以益气活血，临床选用人参白虎汤、玉女煎、竹叶石膏汤等加减，对控制微量白蛋白尿有重要作用。,中医治疗糖尿病肾病水肿，治法丰富多彩，效果显著。,糖尿病肾病进入到临床显性蛋白尿阶段，会出现大量
49、蛋白尿，导致低蛋白血症，肢体水肿，中医在利水消肿方面，总结积累了丰富的经验。活血利水法：如当归芍药散、桂枝茯苓丸等。行气利水法：如五皮饮、大橘皮汤、导水茯苓汤等。益气利水法：如防己黄芪汤、防己茯苓汤等。通阳利水法：如五苓散。温肾利水法：如真武汤、济生肾气丸等。实脾利水法：如实脾饮、理中丸等。宣肺利水法：如麻黄连翘赤小豆汤、越婢加术汤等。,许多中药具有消除尿蛋白尿的作用，彰显优势。对于糖尿病肾病蛋白尿，目前缺乏有效药物，血管紧张素转化酶抑制（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可以减轻糖尿病肾病患者的蛋白尿，延缓肾小球硬化，但作用十分有限，而中医中药在治疗蛋白尿方面，优势显著。健脾法：常用
50、参苓白术散，香砂六君子汤，补中益气汤。常用药物有党参、黄芪、白术、怀山药、茯苓、薏苡仁、白扁豆、莲子肉等。补肾法：常用金匮肾气丸、右归丸，或六味地黄丸、知柏地黄丸等。常用药物有附子、肉桂、鹿角霜、仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、枸杞子、山萸肉、生熟地、女贞子等。固涩法：常用方剂如水陆二仙丹，桑螵蛸散，金锁固精丸等。常用药物有芡实、金樱子、莲子须、沙苑子、桑螵蛸、白果、覆盆子、龙骨、牡蛎、柿蒂、益智仁、乌梅炭等。化湿法：常用方剂程氏萆薢分清饮、羌活胜湿汤、参苓白术散等。常用药物有藿香、佩兰、薏苡仁、白花蛇舌草、蔻仁、白扁豆、生白术、黑大豆、蚕豆衣等。清热法：常用方剂有黄连解毒汤，五味消毒饮等。常
