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1、血液透析患者的血糖管理,江大附院 肾内科,背景,糖尿病成为ESRD常见原因糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加糖尿病透析患者预后比非糖尿病透析患者差如何改善糖尿病透析患者的预后？,Patient demographics&adjusted rates,by ESRD network:December 31 point prevalent dialysis patients,2011,December 31 point prevalent dialysis patients.Adj:age/gender/race;ref:2010 patients.“.”Zero values in this c
2、ell.,USRDS 2013 ADR,糖尿病ESRD比例-江大附院-截止2014年6月25日,糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加,糖尿病透析患者严格血糖控制是否有利？,血糖控制对糖尿病血透患者死亡率和合并症的影响：研究不充分一些研究结果不一致,强化血糖控制的利弊,普通人群研究Diabetes Control and Complications Trial(DCCT)和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications(EDIC)studies的随访明确了 intensive vs.standard 血糖控制对于1型糖尿病患者可以
3、减少微血管并发症，心血管疾病United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS),强化血糖治疗在2型糖尿病中可以减少微血管并发症,强化血糖控制的利弊,最近，3项RCT研究ADVANCE,ACCORD,以及 Veterans Affairs Diabetes Trial(VADT)旨在检验2型糖尿病患者严格血糖控制对于大血管预后的影响Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomesACCORD研究,包含了潜在心血管疾病的患者，报告强化治疗心血管死亡风险增加
4、,强化血糖控制的利弊,最近的研究资料，提示在那些明显潜在心血管风险的糖尿病人群中，强化（正常化）血糖控制可能有害透析患者有很高的心血管合并症和死亡率透析患者的血糖控制的不确定性,强化血糖控制的利弊,强化血糖控制在心脑血管病变、肾等其它并发症有利透析患者血糖控制情况如何？严格控制目标是什么？严格控制有好处吗？如何控制？需要注意什么？,有关糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究,Semin.Dial.27,135145(2014).,上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范围的糖尿病透析患者，可能生存率最好更低目标的HbA1c水平可能加重透析患者的死亡率（潜在的疾病和营养不良）,强化血糖控制的利弊,糖
5、尿病透析患者最为合理的目标范围应该限制在HbA1c 6%to 8%或 7%to 9%当HbA1c 6%and the potential implications of burnt-out diabetes以及低血糖时，糖尿病透析患者死亡风险增加,强化血糖控制的利弊,2012KDOQI更新指南推荐的主要内容,一般糖尿病的治疗推荐HbA1c目标7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。不推荐低血糖风险的患者HbA1c7%。血脂异常的治疗推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移植的患者不推荐接受透析治疗的
6、糖尿病患者起始他汀治疗血压正常糖尿病患者蛋白尿的治疗对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。建议血压正常且尿蛋白水平30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物,透析患者血糖控制时考虑的问题,严格血糖控制是否有好处？或有必要？肾衰竭时血糖稳态的变化肾功能衰竭和降糖药物的相互影响增加血糖稳定的复杂性长期血糖控制情况的监测评价指标？注意糖尿病自发缓解现象-“burn-out diabetes”,低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象,糖尿病透析患者，经常观察到不需要降糖药物治疗，自发性高血糖缓解以及 HbA1c水平正常化，称为“Burnt-Out Diabete
7、s”,低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象,Burnt-Out Diabetes 的机制,透析患者营养不良，蛋白质能量消耗，糖尿病胃轻瘫等并发症常内源性胰岛素清除及降解减少，胰岛素半衰期延长肾功能障碍时，肝脏胰岛素清除减少透析开始后改善胰岛素抵抗肾脏糖异生减少一些尿毒症毒物蓄积有降糖作用,透析患者血糖控制的监测,每天空腹的指尖血糖检查、果糖胺（fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C对于评估糖尿病患者血糖控制情况更精确。尤其是CKD5D合并贫血的患者（Hb10g/L）。尽管检测HbA1c的方法尤其是HPLC的改进可以消除此种偏差，但实践中应用较难。,Burn-out
8、 diabetes的认识,与其认为其是有利的，不如认为其是ESRD的并发症依据：血糖控制正常的透析患者有更多低血糖最低的HbA1C患者有更多的低血糖次数，预后最差,Haemodialysis-associated hyperglycaemia,Ther.Apher.Dial.11,288295(2007).,含糖透析液的应用,1960s含糖透析液是容量渗透清除的主要方法，透析液糖浓度99.9mmol/L静水压力超滤应用后，透析液中糖浓度显著下降，很多透析中心使用无糖透析液开始的争论：无糖透析液可能导致低血糖，增加氨基酸丢失，可能导致分解状态含糖透析液可能增加高脂血症风险，透析液污染，增加费用,
9、含糖透析液的应用,直到1990s早期，多数国家使用无糖透析液透析效率不断增加，透析导致的中重度低血糖事件增加（有症状或无症状），透析相关低血糖增加不良预后葡糖糖浓度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l（逐步不用）的透析液很多国家应用在日本，葡萄糖浓度5.55 mmol/l的透析液最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增加,加拿大应用的含糖透析液,麦吉尔大学卫生中心 皇家维多利亚医院 2015年1月,各种血糖监测方法的比较,AJKD 52:766777,2008.,透析患者HbA1C的再评价,透析患者HbA1C的测定意义需要重新评价HbA1c is for
10、med by a nonenzymatic reaction between glucose and hemoglobins beta chain糖基化速率受到多重因素影响：尿毒症状态酸中毒状态贫血红细胞寿命缩短红细胞生成加速（ESAs使用）输血等,透析患者HbA1C的再评价,HbA1C认为可能低估了血液透析患者的血糖控制建议使用血红蛋白浓度和EPO剂量进行校正HbA1CHbA1C还是透析患者血糖控制评价的一个合理有用的指标-反应近23月血糖控制,果糖胺（fructosamine）,果糖胺是评估近期（7-14天）血糖控制的指标，是测量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines 果糖胺-糖基
11、化血清蛋白比HbA1C对于评估糖尿病透析患者血糖控制情况更精确建议选用FA作为糖尿病透析患者血糖控制监测指标-反应近23周血糖控制注意点：同样ESRD时FA可能存在不可靠临床未常规开展，缺乏确定的参考范围,糖化白蛋白,糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反应形成可能是更为精确的指标问题：血糖控制治疗的糖基化白蛋白的靶目标值多少？什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？在腹透DM患者（体内高白蛋白转运状态）及大量蛋白尿的非少尿型透析DM患者不精确,降糖药物治疗的应用注意事项,胰岛素制剂非胰岛素制剂双胍类磺脲类TZDs氯茴苯酸类DPP-4抑制剂类GLP-1拟似物类（注射药物）Alpha-葡萄糖
12、苷酶抑制剂类钠-糖协同转运蛋白抑制剂类,胰岛素制剂,剂量个体化调整不同制剂治疗的方案注意低血糖反应胰岛素的不良反应-体重增加、大血管病变加重可能,胰岛素制剂,Am J Kidney Dis.63(2)(S2):S22-S38.,胰岛素和非胰岛素制剂,非胰岛素制剂,部分药物在肾功能损害时禁用部分药物需要调整剂量部分药物不需调整剂量需要熟悉每种药物的药代学-药效学特点需要谨慎监测药物相关的治疗作用,磺脲类,第一代磺脲类药物不用新的二代磺脲类药物，短效的 glipizide 格列吡嗪是透析患者的优选药物（大部分药物肝脏代谢，代谢产物没有活性或活性较弱），和其他药物相比低血糖风险较低(e.g.,gly
13、buride格列苯脲,glimepiride格列美脲),Meglitinides 氯茴苯酸类,irepaglinide瑞格列奈 nateglinide那格列奈,Meglitinides 氯茴苯酸类,瑞格列奈 透析患者的优选药物（全部肝脏代谢，代谢产物无活性或活性低）低血糖风险低,双胍类,二甲双胍：eGFR 45ml/min/1.73m2禁用,噻唑烷二酮类Thiazolidinediones(TZDs),结合(PPAR-c)受体改善外周胰岛素敏感性以及抑制肝脏糖原 异生Rosiglitazone（罗格列酮），pioglitazone（吡格列酮）肝脏代谢，原药和代谢产物均不经肾脏排泄不良事件：水钠
14、潴留、心功能不全、骨质疏松和骨折风险可能有益：调脂（升高HDL，减少内脏脂肪），抗炎等,Thiazolidinediones(TZDs)（透析患者使用时注意）,种类不同，结果不同（罗格列酮死亡风险高？）心功能不全（充血性心衰，NY分级34级以上患者建议禁用）可能的影响（骨质疏松、骨折风险增加，CKD-MBD）美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松患者慎用，已限制其使用,Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors(二肽基肽酶抑制剂，DPP-4 inhibitors),肠促胰岛素系统复合物Linagliptin（利格列汀）,sitag
15、liptin（西格列汀）,saxagliptin（沙格列汀）DPP-4 是各种类型细胞表面表达的一种酶，能够灭活胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1(GLP-1)）,GLP-1是肠促胰岛素激素，可以刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌通过增加GLP-1活性，DPP-4抑制剂可以促进胰岛素释放，降低餐后血糖水平,胰高血糖素样肽（GLP-1）,促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，延迟胃排空，促进早饱感，减轻体重Exenatide（艾塞那肽）注射用，肾脏排泄药物，不建议在eGFR30 ml/min/1.73 m2患者中使用Liraglutide（利拉鲁肽）仅可用于CKDl2期患者，在
16、中度肾功能损害患者中的治疗经验有限，不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损害患者,Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors,Linagliptin（利格列汀）很少部分通过尿液排泄，但透析患者应用研究较少Sitagliptin（西格列汀）大部分通过尿液排泄，透析患者推荐剂量为每天25mg口服Saxagliptin（沙格列汀）记起主要的活性代谢产物能够被血液透析清除，透析患者使用时应减量，并且在透析服用，推荐方式2.5mg 口服 每天一次（透析后）,-糖苷酶抑制剂,用是抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖峰值代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 胃肠道不
17、良反应(e.g.,腹痛、腹胀、腹泻）阿卡波糖 acarbose，不推荐用于透析患者中伏格列波糖（倍欣）仅微量被吸收，分布于肠黏膜和肾脏，慎用于透析患者，不必调整剂量米格列醇 Miglitolis 不建议在肾功能障碍患者中应用,钠葡萄糖共同转运体2抑制剂-sodium-glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitors,canagliflozin卡那复星 dapagliflozin达格列净新一代降糖药物，抑制滤过的葡萄糖重吸收，促进糖排泄尿糖增加，尿路感染可能增加透析患者中禁用,Am J Kidney Dis.63(2)(S2):S22-S38.,Nephrol Dial Transplant(2014)29:12841300,Nat.Rev.Nephrol.11,302313(2015),小结,糖尿病透析患者教育和自我管理（饮食，运动和自我监测）强化血糖治疗可能没有好处（HbA1c 6%to 8%或 7%to 9%）糖尿病透析患者降糖药物应用注意事项（胰岛素等制剂减量，口服降糖药物种类及应用）认识“Burn Out Diabetes”现象认识透析相关的低血糖和高血糖现象透析液尽量避免无糖透析液使用5.5mmol/L浓度含糖透析液仍有发生可能低血糖11.1mmol/L含糖透析液使用尚无定论,
