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1、,报告人：浙江海正药业股份有限公司陈峰2011.10.13,制备色谱在医药行业中的应用,关于我们,浙江海正药业股份有限公司始创于1956年（股票代码600267，以下简称“海正药业”），公司秉承“执著药物创新，成就健康梦想”的使命和“成为广受尊重的全球化制药企业”的愿景，致力于整合药物研发与生产资源，为全球客户提供更好的产品和服务，通过美国FDA、欧盟EDQM、澳大利亚TGA、韩国KFDA等官方认证的品种达到40多个，销往全球30多个国家和地区。2009年，公司荣获“全国五一劳动奖状”，海正、HISUN及图形被认定为“中国驰名商标”，入选“中国万种微生物基因组计划”和“国家重大（磅）级药物品种
2、产业化技术创新联盟”。因圆满完成“抗甲流药物中间体生产”的国家任务，受到省政府的通令嘉奖。2010年，公司入选浙江省医药工业“十强企业”，并荣获“国内最佳产品线十佳工业企业”称号，同时被誉为“金蜜蜂奖成长型企业”；同年，公司实现销售收入45亿元，利润总额4.5亿元，分别比去年同期增长14.4%和28.2%。,我们的研究与开发,致力于自主研发创新，承载着海正“执著药物创新，成就健康梦想”的使命,总部：占地16000平方米，累计投资超过2.6亿元，设有60多个单元实验室，集小试、中试与研发支持为一体 上海：以CRO业务为发展方向，目标通过参与全球创新药的研发服务来学习国际化管理运作模式 北京：定位
3、为抗体药物的研发基地，重点从事抗体药物的研发、中试与报批工作,1999年成立浙江省医药行业首家研发中心 2001年被国家经贸委确认为第八批享受优惠政策的国家级企业技术中心建立博士后科研工作站2005年与中科院微生物研究所共建“生物药物研究联合实验室”2006年被省知识产权局、省经贸局授予“省专利示范企业”称号2007年被列为国家首批创新型企业试点单位建成浙江省首个省级企业重点实验室(抗真菌重点实验室)2008年被科技部、国资委、中华全国总工会正式命名为“创新型企业”,制备色谱技术专家研讨会,走近我们,制备色谱技术专家研讨会,内容提要,制备色谱技术简介工业制备色谱的历史发展工业制备在医药行业中的
4、应用现行制备的优缺点应用案例制备色谱的展望,分析色谱的目的，是分析出混合物中一个(或者几个)纯物质的含量。制备色谱的目的，是从混合物中得到纯物质。其实，在化学化工医药等广泛采用的层析法以及薄层色谱就是最为典型的制备色谱，换句话说，将分析色谱的进样量增大，同时得出大量的所需物质（馏分）的过程就可以称为制备色谱。而制备色谱系统则是利用制备色谱的思想高效能得到纯化物质的多个分析测试设备联用的总称，右图便是一套典型的制备色谱系统,制备色谱技术简介,制备色谱技术专家研讨会,工业制备色谱的历史发展,原料药纯化面临的挑战1.生产效率2.环境效应3.药品自身特点纯度和杂质三者互相牵制，最终决定原料药生产企业的
5、效益,制备色谱技术专家研讨会,生产效率环境效应纯度杂质,新工艺的开发,新设备的开发应用,制备色谱技术专家研讨会,？,废弃物,环境污染,有益,有害,制备色谱技术专家研讨会,1.废弃物回收2.提高单位产值,药物生产面临的挑战,环境政策与法规政府社会责任供应链药品自身特点注册：技术壁垒质量：精益求精,制备色谱技术专家研讨会,绿色工艺开发点,绿色工艺新的开发点,挑战也是机会,制备色谱技术专家研讨会,传统纯化方法存在的问题,一般结晶方法：选择性差分离方法难开发底物要求高工艺重复性差，操作要求高,制备色谱技术专家研讨会,传统纯化方法存在的问题,一般中低压色谱方法：分离效果：杂质控制、选择性分离效率：上样量
6、、操作时间回收率载体重复利用溶剂使用量安全性,制备色谱技术专家研讨会,高压制备在绿色工艺开发方面的优势：节约生产时间成本提高生产效率提高纯化效率纯度和杂质安全保障和环境效益 以上这些优势也使得药物纯化过程中绿色工艺的开发成为可能。,高压制备的优势,绿色工艺新的开发点,制备色谱技术专家研讨会,工业制备在医药行业中的应用,制备色谱技术专家研讨会,1、大孔吸附树脂 大孔吸附树脂吸附作用是依靠它和被吸附的分子(吸附质)之间的范德华引力，通过它巨大的比表面进行物理吸附而工作，使有机化合物根据有吸附力及其分子量大小可以经一定溶剂洗脱分开而达到分离、纯化、除杂、浓缩等不同目的。由于大孔树脂其本身组成与结构特
7、点，具有吸附性和筛选性相结合的分离，纯化多种功能，已广泛应用于环境保护、化学工业、制药和医学卫生部门，特别适 用于生物化学制品、天然产物的分离纯化、药物 制备、有机化合物分离等各个领域。,2、离子交换树脂 离子交换树脂对溶液中的不同离子有不同的亲和力，对它们的吸附有选择性。各种离子受树脂交换吸附作用的强弱程度有一般的规律，但不同的树脂可能略有差异。制药工业离子交换树脂对发展新一代的抗菌素及对原有抗菌素的质量改良具有重要作用。链霉素的开发成功即是突出的例子。近年还在中药提成等方面有所研究。,3、反相C18 反相C18（Octadecylsilyl，简称ODS），即十八烷基硅烷键合硅胶填料，这种填
8、料在反相色谱中发挥着极为重要的作用，它可完成高效液相色谱7080的分析任务。由于C18(ODS)是长链烷基键合相，有较高的碳含量和更好的疏水性，对各种类型的生物大分子有更强的适应能力，因此在生物化学分析工作中应用的最为广泛，近年来，为适应氨基酸、小肽等生物分子的分析任务，又发展了CH、C3、C4等短链烷基键合相和大孔硅胶（2040m）。目前工业制备的医药案例以反 相居多，采用10um 反相C18，DAC柱系统。,现行制备的优缺点,高压制备与中低压制备相比具有以下优点：1.高压制备可将大部分化合物纯化到99%以上纯度，但是中低压只能将极个别化合物提纯到此纯度，其它大部分化合物很难达到此纯度。2.
9、高压制备的回收率较高，样品损耗较少，一般可以达到70%以上，而中低压的回收率一般较低。3.高压制备纯化效率高，一般情况下，每小时可以进一次样，而中低压制备一般情况下制备效率较低，纯化一次需要几小时甚至几天。4.高压制备对于分离度低的化合物能够得到一定的分离效果，而中低压对于此类化合物基本没有分离能力。,制备色谱技术专家研讨会,5.高压制备由于系统本身的价值，所以在安全方面更有保障，配套的防爆系统的使其安全性远高于中低压设备。6.高压制备由于本身效率较高，因此可以节约大量溶剂，而且可以配备相关溶剂回收系统，因此相比中低压具有更好的环保性。7.高压制备由于柱长较短，可以在分析设备上进行方法开发，然
10、后再线性放大，新方法开发容易，而中低压设备由于柱长一般较长，并且线性放大困难，因此新方法开发难度大。8.高压制备系统由于整体仪器性能的优越性，因此自动化程度高，重现性好，可节省大量人力成本。高压制备缺点：成本高,制备色谱技术专家研讨会,应用案例,制备色谱技术专家研讨会,产品性质,微生物发酵所得，杂质结构相似脂溶性主要杂质RRT0.95，碳链接不同位置的异构体,制备色谱技术专家研讨会,不同纯化方法效果比较,传统方法异构体杂质无法除去需要大量使用烷烃回收率低，大量产品残留于母液中多次单元操作，工艺繁琐对操作人员要求高,高压制备方法全部杂质0.1%以下使用低级醇，环境友好，易回收回收率大于80%，母
11、液可再次纯化后回收一次纯化完成操作简单，程序化,制备色谱技术专家研讨会,传统方法纯化前后图谱比较,制备色谱技术专家研讨会,制备色谱技术专家研讨会,高压制备纯化前后谱图比较,高压制备所面临的挑战,硬件 技术,制备色谱技术专家研讨会,制备色谱的展望,高压制备液相色谱系统由于其纯化的高效性，在减少时间成本、人力成本和原料成本以及整体成本方面与中低压相比有非常明显的优势，必将成为替代中低压色谱纯化工艺的良好途径。但随着艾杰尔等国内成熟，高性价比高压制备填料的推出，对于降低运行成本，工艺推广有积极意义。,制备色谱技术专家研讨会,陈峰浙江海正药业股份有限公司M:013957676736,谢谢！,制备色谱技术专家研讨会,
