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1、紫杉醇的生产工艺,制作人：肖云青 5801311012,紫杉醇，最早是由美国化学家Wani 和Wall于1971年从太平洋红豆杉的树皮中提取到的一种天然抗肿瘤活性的物质。属于二萜生物碱，其分子式为C17H51NO14,为白色粉末，其结构式：,紫杉醇独特的抗癌活性机制在于它属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素。不但能抑制细胞的有丝分裂、纺锤体和纺锤丝的形成,从而阻止癌细胞的繁殖,而且能通过诱导和促进微管蛋白的聚合和装配,阻止微管发生解聚,使微管稳定。由于紫杉醇独特的抗癌机理,引起了全世界医药界的特别关注,成为继阿霉素及顺铂后最重要的最热销的具有广谱性的抗癌新药,目前已在几十个国家上市。,红豆杉树皮的预
2、处理 紫杉醇的含量不仅与红豆杉的种类和部位有关，还与其预处理有关。红豆杉树皮采集后宜尽快进行干燥处理。常见的干燥方式有阴干、冻干和烘干。阴干耗时长，可操作性差。冻干设备昂贵。烘干耗时短，设备简易。紫杉醇含多脂键，不耐高温，在高于55时易发生降解，应将红豆杉原料在低于55的条件下烘干，密闭保存。,紫杉醇的粗提提取溶剂 常用的提取溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙脂、氯仿、二氯甲烷、丙酮等。单一溶剂以甲醇效果最好，而复合溶剂中以 乙酸乙脂：丙酮（1:1）的提取效果最好，其价格与甲醇相当，且可回收再利用提取方法 常用的提取方法有冷浸法、渗漉法索氏回流法。冷浸法、渗漉法均耗时长，而索氏回流时的高温使紫杉醇
3、降解。采用甲醇：二氯甲烷（95：5）为提取剂，将原料与溶剂混合物进行超声震荡，可缩短时间，且可在低温下进行，避免高温降解。,紫杉醇的纯化固液萃取 红豆杉的粗提膏中往往含有一些无极性或低极性的物质。如油脂、蜡、叶绿素、精油、树脂等，常采用一些低极性的有机溶剂进行去除，5倍体积的石油醚和6倍体积的正己烷为最优值。液液萃取 红豆杉的粗提膏中也含有强极性物质，如氨基酸、糖、盐等。可以采用氯仿和水体系、二氯甲烷和水体系、环己烷和二氯甲烷体系、甲基氯和氯仿体系、乙烯和水体系、甲醇和乙酸乙脂体系。液液萃取简单易行，但提取物杂质含量高，回收率低，分离效果差，常常随着难以消除的乳化现象。,固相萃取 可快速除去浸
4、膏中与紫杉醇极性相差较大的脂、蜡及色素等杂质。利用高容量C18固相柱、超高容量C18 固相柱与固相萃取盘对甲醇粗提物进行提取。具有省时、降低溶剂用量、选择性好、收率高等优点。红豆杉的粗提膏中杂质种类多、含量高。固相萃取直接处理，加重填料回收负担，缩短使用寿命，固定相对紫杉醇的吸附不彻底，而增加负担。一般采用液液萃取和固相萃取多连串使用。,沉淀法 利用紫杉醇在己烷溶液中产生沉淀的性质分离，及先用有机溶剂浸提，再用合成吸附剂处理，过滤，向滤液中加入己烷，就可得到紫杉醇沉淀。设备简单，成本低且技术成熟，可用作初步纯化。柱层析法 应用最为广泛，将HZ818大孔树脂作为柱层析填料，不仅适用于植物浸膏中紫
5、杉醇的提取，还适用从真菌培养液中分离紫杉醇。有操作简单，成本低，处理量大等优点。,薄层层析法 将提取液在薄层板上进行两梯度展开，但使用二氯甲烷-甲醇-三乙胺（4.5:3.4:0.5:1.0）四元体系作为展开剂，在硅胶薄层板上可以彻底分离紫杉醇和三尖杉宁碱。,超临界流体萃取 是利用处于临界压力和临界温度以上的流体具有特异增加的溶解能力而发展起的化工分离技术。可以减少含氯有机溶剂的使用，常用溶剂为CO2，它本身无毒且易于从提取物中分离，是一种环保，安全的新技术。,我国是红豆杉属植物资源最丰富的国家,有云南红豆杉、中国红豆杉、东北红豆杉及西藏红豆杉 4 种和南方红豆杉 1 个变种。但同样我国的红豆杉
6、也受到堪称毁灭性的破坏，很多人受利益驱使去盗伐红豆杉。,因天然提取的收率太低，且对植被的破坏性大，严重破坏了资源和环境，已被多数国家禁用。为解决紫杉醇的大量供应问题，人们曾探索通过组织和细胞培养、化学合成等方法制取紫杉醇。其中，化学的半合成法的技术最为成熟。,紫杉醇的半合成法，就是以天然存在的紫杉醇母环结构类似物巴卡亭和10-DAB为基本原料，在其C-13位接上化学合成的侧链，以此制备紫杉醇的方法。该方法避开了复杂的紫杉醇二萜部分的合成，过程简明，便于实现规模化生产。,10-DAB和巴卡亭在红豆杉植物中的含量比紫杉醇丰富得多，分离提取也相对容易，而且树叶的反复提取为可再生。通过半合成研究，还可
7、以获得有关紫杉醇类似物构效关系的信息，对紫杉醇进行结构改性以寻找活性更大、毒副作用更小，抗癌谱更广或略有不同的紫杉醇类抗癌药物。如多烯紫杉醇,从不同的侧链原料出发，可以有多条半合成紫杉醇的路线。其中，以-内酰胺型侧链前体为原料的路线是一条优良的、具有实际生产意义的路线，可以实现规模化生产11,12。整个工艺过程的核心是合成外消旋的-内酰胺型侧链前体，使之与适当保护的巴卡亭III或10-DAB衍生物进行酯化反应，水解除去保护基就得到紫杉醇。精确控制半合成中各步反应的反应时间、温度、溶剂、催化剂及投料配比等条件，可以使由巴卡亭III出发合成紫杉醇的收率达到90%，由10-DAB出发可达70%以上，生产出的紫杉醇纯度大于99%，满足药用要求。,半合成紫杉醇的过程可依反应顺序大致划分为三个阶段：合成紫杉醇的侧链（或前体物）、选择性保护母环巴卡亭III或10-DAB、使侧链与母环发生酯化反应并去除保护基，最后可得到紫杉醇。图11给出了半合成紫杉醇的工艺流程。,谢谢各位,
