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1、ANCA相关性小血管炎的诊治进展,浙江大学医学院附属第一医院韩 飞,血管炎病 指一组异质性由于血管壁发生炎症（炎性细胞浸润和/或血管壁坏死）而引起的疾病。血管炎是以血管为原发部位。,ANCA相关性小血管炎,韦格纳肉芽肿（Wegeners granulomatosis，WG）Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS）显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)局限于肾脏的血管炎（renal limited vasculitis，RLV）这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；合并的肾小球损伤
2、（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白沉积）相似；还有相似的临床表现，如肺肾综合征；ANCA阳性。,ANCA相关性小血管炎的肾脏病理,肾脏病理主要表现为寡免疫复合物沉积组织学特点：局灶或者弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎免疫荧光：呈现阴性或小颗粒免疫球蛋白沉积此外毛细血管外坏死性肾小球肾炎也可以出现在抗肾小球基底膜抗体肾炎、紫癜性肾炎和IgA肾病中。,Kidney Int 2002,62(5):1732-42.,J Am Soc Neprol.2006,17(8):2264-74.,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80%（西方人中WG+CSS 19.8/百万人口，M
3、PA为5-7/百万人口）肾受累：96.4-100%肺受累：76.6-82%早期大多数误漏诊病情危重，BVAS积分高,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834Xin et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62Wang et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-5,Zhao MH,et al.Medicine(Baltimore)2008;203-9,ASN 2008,MP冲击适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血,血浆置换适应症
4、合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析,诱导缓解-强化免疫抑制治疗,激素+CTX传统、一线方案 强的松1mg/kgd，4-6周，10-15mg/d 维持 CTX 口服2-3mg/kg d；g/m(CYCLOPS trial)激素+其它免疫抑制剂（骁悉、来氟米特、MTX等）血浆置换、免疫吸附或IvIg单克隆抗体治疗（Infliximab，Rituximab等）,MEPEX研究,欧洲多中心血肌酐 500 umol/LPred 1mg/kg.d+CTX 2.5mg/kg.dPE*7（n=70）vs MP 3000mg（n=67）主要终点：3个月内不需透析比例；次要终点：1年人、肾存活率,Jayne
5、,et al.JASN 2007;18:2180-8,3月时，PE 69%，MP 49%不需透析(p=0.008),1年人存活率，PE 76%，MP 73%(p=0.68),(p=0.008),PE相比于MP冲击可减少24%1年后CRF发生，两者副反应无差异（约50%，其中中到重度感染25%）,Jayne,et al.JASN 2007;18:2180-8,骁悉治疗复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎,12例不存在威胁生命情况的复发或CTX抵抗ANCA相关性血管炎PR3阳性9例，MPO阳性3例复发6例，抵抗6例骁悉 0.5 bid，渐加至1.0 bid,Joy,et al.NDT 2005;2
6、0:2725-32,MMF vs CTX in Chinese,活动性ANCA相关性血管炎血肌酐小于500umol/LMP 0.5*3,PredMMF组18例：CTX组17例：0.75-1.0g/m2/m,iv随访6月,Hu WX,et al.NDT 2008;23:1307-12,6月时，MMF组BVAS分数较低(0.20.89 vs 2.61.7,P0.05)；完 全缓解率较高(77.8%vs 44.1%)；肾功能恢复(44.4%vs 15.4%)不良反应发生率无显著差异。,Hu WX,et al.NDT 2008;23:1307-12,IvIg辅助治疗复发性ANCA相关性小血管炎,多中心
7、，22例患者，WG19例，MPA3例0.5g/kg.d*4d，qm*6m激素+免疫抑制剂（CTX 7,AZA 7,MTX 3,MMF 1）维持,21/22获得临床缓解，7/21持续至24月未复发。安全性良好，可作为有价值的辅助治疗方法。,French group.Arthritis Rheum 2008;58:308-17,B 细胞清除治疗-Rituximab,抗CD20单克隆抗体多个小样本研究表明可诱导缓解：11/11;8-9/9;3/3;10/10；9-10/10对复发及抵抗病人有效远期疗效尚不明确复发常发生在开始治疗9月后作为挽救性治疗值得期待,Keogh.Arthritis Rheum
8、 2005;52:262-8Eriksson.J Int Med2005;257540-8Omdal.Scand J Rheum 2005;34:229-32Keogh.Am J Respir Crit Care 2006Stasi.Rheumatology 2007;26:1711-5,诱导缓解治疗-小结,激素+CTX传统、一线方案 CTX 口服与静点缓解率相似，但静点累积剂量较少，副反应小。(CYCLOPS trial)激素+骁悉：小样本研究，诱导缓解率优于CTX，副反应小，具有较好的应用前景激素+MTX：缓解率与CTX相似，但复发率较高，用于早期轻症患者，肾功能正常或接近正常。（NORA
9、M trial）IvIg：作为辅助治疗可减少复发率。血浆置换：重症患者;有助于ARF患者脱离透析单克隆抗体治疗（Rituximab，Infliximab，Etanercept）：可作为挽救治疗，但远期疗效尚不明确。,维持缓解治疗,小剂量激素+免疫抑制剂CTX：可减少复发，鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用AZA：复发率与CTX相近，15.5%。目前用于维持期证据最强的药物(CYCAZAREM研究，WEGENT研究，REMAIN研究)。MMF：尚缺乏循证医学证据，但前景较好。（IMPROVE研究，进行中）其它：MTX、来氟米特、环孢素、FK506抗感染治疗：莫匹罗星鼻腔局部外用、口服SMZ
10、清除金葡菌可减少WG复发。,缺乏循证医学证据。病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,复 发 的 治 疗,血管炎的预后相关因素,年龄：65岁（肺部病变发生率高，继发感染多）是否需透析高滴度ANCA阳性，BVAS分值23肾脏病理慢性化指数高神经系统、胃肠道受累较单纯肾受累预后差。,如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性；,谢谢,
