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1、EB病毒感染的相关疾病,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）,Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现疱疹病毒亚科，外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，它是20面体，有160个壳粒，最内层为大分子的双链DNA主要侵犯B细胞,病例1.,1岁2月，男童急性起病，病史16天主要表现：反复发热、皮疹（入院前3天），抗生素治疗无效。查体：双下肢充血性粟粒样皮疹，双侧颌下、腹股沟处可触及数枚肿大淋巴结，大者22cm，咽充血，扁桃体度肿大，未见分泌物，心肺未见明显异常，腹膨隆，触软，肝肋下5cm，质韧，脾肋5cm可及，余（-
2、）,辅助检查血常规：WBC 15-20109/L，淋巴80.291.8%，Hb 88g/L，PLT 11.4109/LCRP 20.68mg/L；ESR：正常；血Mp：阴性肥达氏试验：均阴性肝功：ALT 259 U/L，AST 261 U/L，白蛋白23.1g/L Ig系列：IgA 2.94g/L，IgG 9.74g/L，IgM 1.55g/L补体系列：均正常肺CT：左下肺少许浸润病变-肺炎，双肺胸腔积液腹B超：肝脾大，胆囊壁增厚，余阴性,诊断,传染性单核细胞增多症？,血常规：白细胞轻度升高，淋巴为主，异淋13%PCT：0.5ng/ml CD系列：CD4 29.3%（42-51），CD8 55
3、%（12-28）CD4/CD8 0.5（1.1-2），NK细胞比例正常骨髓：粒系统成熟分叶阶段细胞百分比减低；成熟淋巴细胞变形明显；涂片可见分类不明细胞占1.0%，其胞体大小不一，形态不规则，可见拉尾及伪足。EBV抗体四项：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(-)EBV-DNA 9106拷贝/ml,入院后的检查结果,腹部超声：肝、脾肿大，肝实质损害，脾血窦开放。多发肠系膜、壁层腹膜、双肾周脂肪垫、胆囊囊壁水肿。肺CT：双肺间实质浸润，双侧腋窝淋巴结肿大、融合，肝脏密度减低，脾大，颌下多个淋巴结。,诊断“传染性单核细胞增多症”明确！,治疗及病情变化,更昔洛韦+积
4、极的对症处理病情进展迅速：精神差，体温始终控制不满意第2日出现出血点并进行性加重伴头面部、颈部肿胀、全身肿胀、多发片状紫癜第3日因呼吸困难于住院后转入PICU，并抽搐、昏迷，最终放弃治疗。,完善的检查结果,颈部B超：双侧颈部可见多发淋巴结，肿大较为明显，其中右侧侧颈部大者：1.81.2cm，实质回声粗糙，血流未见异常。与淋巴结肿大情况相对照，软组织肿胀更为明显，双侧颌下处测量，内见网格样回声。血常规：白细胞11.917.3109/L，始终淋巴为主，异淋513%，血色素9146g/L，血小板5011109/L凝血功能：FIB 1.140.45g/L（2-4)，PT 18.834.4秒(11-15
5、)，APTT 75.1180秒(28-45),完善的检查结果,肝功：进行性升高，ALT 259520IU/L，AST 2612382 IU/LLDH：进行性升高5362263 IU/L血清铁蛋白：3185ng/ml(28-397)甘油三酯及胆固醇明显升高白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主,有无其它的诊断？,重症传染性单核细胞增多症？EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？,病例2.,1岁3月，男童急性起病，病史2周主要表现：发热、双眼睑浮肿、腹胀、皮疹查体：充血性皮疹，双侧颈部可触及直径约1.5cm大小的淋巴结，眼睑水肿，咽充血，扁桃体度肿大，未见分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齐，腹
6、膨隆，触软，肝肋下3.5cm，质韧，脾肋下及边，余（-）,辅助检查：血常规：WBC 20109/L，淋巴82.6%，Hb 113g/L，PLT135109/L，异淋21%CRP：8mg/L肝功：ALT 580IU/L，AST 654IU/LIg系列：IgA 2.18g/L，IgG 9.06g/L，IgM 3.6g/L,传染性单核细胞增多症？,诊 断,化验回报,血常规：白细胞正常，淋巴为主，异淋8%CD系列：CD4 31.9%（42-51），CD8 39.9%（12-28）CD4/CD8 0.7（1.1-2），NK细胞比例正常骨髓：可见异淋3.5%，余尚可EBV抗体四项：VCA-IgG（+），I
7、gM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(+)EBV-DNA 1.1107拷贝/ml,腹部超声：肝脏肿大，胆囊壁水肿，盆腔积液，淋巴结1.9cm肺CT：肺炎，胸腔积液（胸水EBV四项均阳性）心脏超声：少量心包积液,辅助检查,诊断“传染性单核细胞增多症”明确！,治疗及病情变化,更昔洛韦抗病毒积极的对症处理体温始终控制不满意，精神差，症状未见好转，出现全身浮肿、出血点、抽搐，最终放弃治疗。,完善的检查,血常规：白细胞10.234.6109/L，始终淋巴为主，异淋1-8%，血色素87g/L32g/L，血小板508109/L凝血功能：FIB 1.970.75g/L（2-4)，PT 12.319.4
8、秒(11-15)，APTT 27.184.1秒(28-45),肝酶：进行性升高，ALT 7291030 IU/L，AST 1528-3831 IU/L白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主，LDH进行升高（3267IU/L)NK细胞逐渐下降血清铁蛋白：7018ng/ml(28-397)甘油三酯及胆固醇明显升高,完善的检查,有无其它的诊断？,重症传染性单核细胞增多症？EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？,传染性单核细胞增多症(IM),临床表现实验室检查（包括EBV-DNA）EBV抗体四项的判断,EBV-特异性 CTL的活化和增殖,B cell,EBV,Non-infected,传单,EBV
9、感染 B 细胞并且 EBV-特异性 CTLs 被激活并且反应性增殖。,EB病毒抗体四项,1.VCA-IgM（衣壳抗原）疾病早期即可出现，1-2周后可消失 2.VCA-IgG 疾病早期即可出现，可持续终生,3.EA-IgA（早期抗原）疾病急性期可出现，3-5周高峰后逐渐消失4.NA-IgG（核心抗原）出现于发病后周，阳性的效价亦较低，但可持续终生。如发现该抗体，则提示感染实际早已存在。,EB病毒抗体判断,EBNA-IgG（+）,CA-IgG(+)，EA-IgA(+)/CA-IgM(+),高亲和力的CA-IgG,再激活,既往感染,EBNA-IgG(-),CA-IgG(+),CA-IgM(+)和低亲
10、和力的CA-IgG,原发感染,CA-IgM(-)和高亲和力的CA-IgG,EA-IgA(+),再激活,EA-IgA(-),既往感染,CA-IgG,IgM(-),无感染,EBV-DNA检测,EBV健康携带者：低水平复制EBV相关疾病患者：高水平复制（105）IM不推荐检测EBV-DNA监测CA-EBV、EBV-HLH患者的EBV-DNA有助于判断严重程度、治疗效果及预后,EBERs原位杂交,确诊是否存在EBV感染确定肿瘤是否与EBV相关 金标准！,EBV感染的规范化诊断,传染性单核细胞增多症：治疗EBV原发感染：可能需要治疗症状性：治疗无症状性：不需要治疗EBV既往感染：不需要治疗EBV感染再激
11、活/再感染:可能需要治疗症状性：治疗无症状性：不需要治疗,传单的诊断标准,下列临床症状中符合三项:发热，咽峡炎，颈淋巴结肿大，肝大、脾肿大原发EBV感染的依据：（满足其中之一）CA-IgG及CA-IgM（+），且NA-IgG（-）CA-IgM（-），但CA-IgG（+），且为低亲和力,治 疗,对症、支持更昔洛韦：疗程7-10天其它：干扰素，激素，中药等禁用氨苄西林、阿莫西林防治脾破裂,噬血细胞淋巴组织细胞异常增生症（HLH）,原发：又称家族性HLH（FHL），为常染色体隐性遗传，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变，占所有FHL患者的20-40%，从而导致NK细胞作用异常继发：严重的感染（病毒、
12、细菌、寄生虫等）以及结缔组织病等,临床表现,发热肝脾肿大可有CNS受累骨髓：早期噬血细胞并不常见，与疾病严重程度不平行，可仅表现为反应性增生，阴性不能除外（其中1/4可无阳性发现），故需多次及多部位骨穿,实验室检查,血常规：以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少相对较轻肝功能：可表现为转氨酶的不同程度升高，以及胆红素的上升，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症脂类代谢：高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低,实验室检查,凝血功能：在疾病活动期可有PT、APTT延长，FIB下降细胞免疫功能：NK细胞下降生化：LDH升高,噬血的诊断标准,依据HLH-2004 方案，以下8 条有5 条符合即可诊断
13、发热脾脏增大外周血至少两系减少，血红蛋白90 g/L，血小板100109/L，中性粒细胞 1.0109/L高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象N K 细胞活力降低或缺乏血清铁蛋白500 mg/L 可溶性CD25(SIL-2R)2400 U/ml,预 后,继发性HLH相对好主要死于全血细胞的减少、器官功能衰竭、DIC；年龄大的预后相对好，细菌感染相对病毒感染的预后好,治疗,DEXVP16CSA,小幼儿（5岁）、重症EBV感染、继发噬血、？,回顾：2例患儿的临床特点,追问病史,2例均有不良家族史病例1.不良家族史：患儿母亲的姐姐曾有2个孩子早夭，均为男性，具体病因不详
14、。病例2.详见家族遗传图谱,进一步检查,免疫缺陷基因的检查：SH2D1A基因缺陷病例1、2的母亲亦存在SH2D1A基因缺陷（女性携带）,例2患儿家族遗传图谱,X连锁淋巴细胞异常增生症,X-连锁淋巴细胞异常增生症(XLP)，又称为Duncan病，是一种少见的，通常是致命的性染色体连锁遗传性免疫缺陷病女性为突变基因的携带者，男性发病临床上表现为患者对EB病毒极其易感，感染后症状重，目前治疗方法有限，预后差。,发病机制,患者被EBV 感染后不能产生有效的免疫应答，出现失控性的淋巴组织和细胞增生。该病是由SH2D1A 突变造成，该基因位于X染色体长臂(xq25),SH2D1A,其编码的蛋白含128 个
15、氨基酸，一个SH2 结构域，一个短的C 末端,，命名为表面信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SLAM-ass ociated protein SAP)，其与信号淋巴细胞活化分子(SLAM)受体家族成员结合，参与调控免疫细胞的活化、增殖并维持免疫系统的动态平衡。,发病机制,当平衡失调后,EBV感染/基因缺陷,CTL及NK清除能力下降,EBV感染淋巴细胞增殖活化,高细胞因子及其级联反应,中性粒细胞减少,机会感染,激活凝血系统,DIC,浸润组织器官,MODF,细胞增殖失控,淋巴瘤、白血病,临床表现,对于XLP患者，由于基因SH2D1A突变导致患者的免疫系统对EB病毒不能产生有效的免疫反应，从而产生不同表
16、型的临床表现。由于发病率低，临床表现多样，所以临床上不易诊断且容易误诊，目前基因诊断是确诊的重要依据。,爆发性传染性单核细胞增多症：多见 平均发病年龄2.5岁 表现为爆发性肝炎，肝衰 可出现贫血及血小板下降 存活率低，预后差 肝衰竭所致肝性脑病或中枢神经系统、胃肠道或肺出血是最常见的死亡原因。,淋巴瘤:携带XLP缺陷基因的男性大约有30%发展为恶性淋巴瘤这些病人常合并有异常丙种球蛋白血症和/或爆发性传染性单核细胞增多症肿瘤约75%位于回盲部，小部分位于中枢神经系统、肝脏和肾脏。大约90%的恶性淋巴瘤是B细胞起源的非何杰金淋巴瘤,异常丙种球蛋白血症:在携带XLP基因的男性的发病率大约是三分之一，
17、通常有血清IgG降低，IgM升高再生障碍性贫血血管炎和淋巴瘤样肉芽肿病,其它表现,诊断标准,明确诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，并且存在SH2D1A的基因缺陷,临床诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，他的兄弟、叔叔、姨表亲或侄子之一有XLP的表现，但并不了解基因的情况可疑诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，而家族中并未发现其它人出现相同症状，也不清楚基因的情况,治疗及预后,抗病毒、丙球、免疫调节（激素）治疗VP16及CSA有一定的效果而到目前为止，异体造血干细胞移植(HSCT)或骨髓移植(BMT)是唯一能治愈XLP的方法预后差、病死率高,病例3,5岁，男童急性
18、起病，病史1个月主要表现：反复发热1月、抽搐1次，抗生素疗效欠佳查体：T 38.2，精神反应可，全身皮肤无皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。颈软无抵抗。心肺无阳性体征。腹软，肝脾肋下未及肿大。四肢肌力肌张力正常，神经系统查体未见明显异常，脑膜刺激征阴性，双侧巴氏征阴性，余病理征阴性。肢端暖，末梢CRT2秒。,辅助检查：血常规：WBC 17.41109/L，中性60.5%，单核细胞13%，异淋 0，PLT346109/LCRP：正常；ESR：正常；血Mp：阴性 肝功：均正常 腹B超：肝肋下1.6cm，未见明显肿大淋巴结CD系列：CD4 40.1%（42-51
19、），CD8 21.5%（12-28）CD4/CD8 1.8（1.1-2），NK 5.1%骨髓：1.骨髓增生明显活跃。2.粒系统增生活跃，各阶段细胞百分比及形态未见明显异常。3.红系统增生尚可，以中幼红为主，粒红比值偏高，形态大致正常。4.巨核细胞及血小板不减少。5.可见异淋占0.5%。,头部MRI平扫：T2W/FLAIR序列双侧额颞顶枕叶皮层及部分皮层下白质内可见多发的斑片状稍高信号，以颞枕叶为著，相应脑回稍厚，DWI未见弥散受限，余脑实质内未见异常信号。印象：双侧额颞顶枕叶皮层及部分皮层下白质内多发的斑片状异常信号，相应脑回稍厚，余头颅MR未见异常。增强头颅核磁：右颞部脑表面少许线状强化。M
20、RA+MRV：未见明显异常,头颅MRI,治疗前,诊治经过,首先考虑病毒性脑炎，EBV感染？诊断依据不足：利巴韦林联合拉氧头孢，对症治疗,头痛好转，但仍反复发热,血EBV-CAIgG+（由阴转阳），脑脊液EBV-CAIgG+,脑脊液 EBV-DNA+,诊断：EBV脑炎！换用更昔洛韦（疗程10天）,换药后第三天体温正常，2周复查头颅核磁：病灶基本吸收,血、脑脊液EBV相关检查结果,核磁MRI,治疗后,EB病毒脑炎,病毒性脑炎中，EBV感染占4%5.5%-18%的原发EB病毒感染可并发EBV脑炎EBV可能是通过感染的淋巴细胞流动而进入神经系统的EBV脑炎中免疫机制比病毒直接损害更加重要 脑脊液EBV
21、-CAIgM阳性和/或EBV-DNA阳性可诊断EBV脑炎表现形式多种多样，亦可单纯小脑受累 Hausler M,et al.Neurological complications of acute and persistent Epstein-Barr virus infection in paediatric patients.J Med Virol,2002,68:253-263.Grillo E,et al.Epstein-Barr virus acute encephalomyelitis in a 13-year-old boy.Eur J Paediatr Neurol,2008,1
22、2:417-420.,小结,儿童EBV脑炎可缺乏典型传单表现临床表现多种多样病毒性脑炎患儿合并淋巴结肿大、肝脾肿大、皮疹等，以及传单大年龄组患儿出现神经系统症状应警惕EBV脑炎大多数预后良好，存在基底节及丘脑病变的易遗留后遗症。,慢性活动性EB病毒感染,慢性活动性EB病毒感染是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。主要表现为EBV感染后出现慢性或复发性传单样症状，伴随EBV抗体的异常改变或病毒载量的升高，病程中可出现严重的或致死的并发症。CAEBV在亚洲国家(日本)多见(重型)，西方国家少见（轻/中）。,临床表现,发热(92.7):可呈现
23、低热、中等度热及高热，合并HLH时常常高热不退肝脏肿大(79.3)，脾脏肿大(73.2)；肝功能异常(67.1)，血小板减少症(45.1)；贫血(43.9)；淋巴结病(40.2)；蚊虫过敏(32.9)：主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热；皮疹(25.6)，皮肤牛痘样水疱(9.8)；腹泻(6.1)及视网膜炎(4.9)。其中42的患者曾有过IM或类似IM症状,慢活EB诊断标准,1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等（3m）2、EBV病感染及
24、引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断CAEBV：(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/g DNA，（4）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。,治 疗,应用阻碍DNA多聚酶合成的药物：如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。细胞因子：具有抗病
25、毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NK细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBV及EBV感染细胞，对免疫缺陷者可选用肾上腺皮质激素或丙种球蛋白抗肿瘤药物早期积极治疗并发症,6.免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。7.单克隆抗体治疗 输注自体EBV特异性CTL细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻中度CAEBV的治疗方法。8.肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，脾切除术可望改善全身状态。目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展,尚未形成规律性的治疗策略。,预 后,无论成人或儿童，CAEBV预后均不好尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8岁以上者预后更差半数以上从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。,谢谢！,
